㈼-3-11 AF

OBJECTIVE: The object of this clinical experience was to evaluate the correlation between pericranial botulinum toxin type A (BOTOX, Allergan Corp, Irvine , CA ) administration and alleviation of migraine headache symptoms. Study Design and Setting: A nonrandomized, open-label study was performed at 4 different test sites. The subjects consisted of 106 patients, predominantly female, who either (1) initially sought BOTOX treatment for hyperfunctional facial lines or other dystonias with concomitant headache disorders, or (2) were candidates for BOTOX treatment specifically for headaches. Headaches were classified as true migraine, possible migraine, or nonmigraine, based on baseline headache characteristics and International Headache Society criteria. BOTOX was injected into the glabellar, temporal, frontal, and/or suboccipital regions of the head and neck. Main outcome measures were determined by severity and duration of response. The degrees of response were classified as: (1) complete (symptom elimination) , (2) partial > or =50% reduction in headache frequency or severity), and (3) no response [neither (1) nor (2) ]. Duration of response was measured in months for the prophylactic group. RESULTS: Among 77 true migraine subjects treated prophylactically, 51% (95% confidence interval, 39% to 62%) reported complete response with a mean (SD) response duration of 4.1 (2.6) months; 38% reported partial response with a mean (SD) response duration of 2.7 (1.2) months. Overall improvement was independent of baseline headache characteristics. Seventy percent (95% confidence interval, 35% to 93%) of 10 true migraine patients treated acutely reported complete response with improvement 1 to 2 hours after treatment. No adverse effects were reported. CONCLUSIONS: BOTOX was found to be a safe and effective therapy for both acute and prophylactic treatment of migraine headaches. Further research is needed to explore and develop the complete potential for the neuroinhibitory effects of botulinum toxin.

ボツリヌス・トキシン A (BOTOX) による片頭痛治療：オープン・ラベル試験

頭頚部に対するボツリヌス・トキシン A (BOTOX) 投与が片頭痛の症状を改善させるかを評価する．

オープン・ラベル試験（ non-randomized, open-label study ）

米国カリフォルニア大学をはじめとする多施設共同

著者の患者で， (1) 美容整形目的（ hyperfunctional facial lines ）やジストニアの治療目的で受診し，同時に片頭痛を有する患者， (2) 片頭痛治療を目的とする患者の計 106 例．

効果の判定は頭痛の強さに対する反応と，持続時間について行った．

77 例の true migraine 症例の 51% で症状の消失を認め，またその持続も平均 4.1 か月であった． 31% では 50% 以上の頻度の低下または頭痛強度の低下を認め，その持続は平均 2.7 か月であった．すべての改善は baseline の頭痛の性状とは無関係であった． 10 例の true migraine 症例の 70% では治療後 1-2 時間で急性効果が見られ，症状の完全消失が得られた．有害事象はなかった．

BOTOX は片頭痛の急性期ならびに予防的効果を示す安全で有効な治療法である．

オープン・ラベル試験であり，エビデンスレベルは高くはないが， BTXの有効性を初めて多数例で報告している．

0194-5998
Clinical Trial
Journal Article
Multicenter Study

OBJECTIVE: To assess the safety and efficacy of botulinum toxin type A (BOTOX; Allergan, Inc) in the prevention of migraine. BACKGROUND: Current migraine preventive therapies are often unsatisfactory because of their limited efficacy, adverse effects, and drug interactions. Botulinum toxin type A injections often reduce the pain associated with conditions such as cervical dystonia, achalasia, rectal fissures, and myofascial pain syndrome. An open-label, noncontrolled study of botulinum toxin type A suggested benefits for patients with migraine. DESIGN AND METHODS: This was a double-blind, vehicle-controlled study of 123 subjects with a history of two to eight moderate-to-severe migraine attacks per month, with or without aura. Participants were randomized to receive single administrations of vehicle or botulinum toxin type A, 25 U or 75 U, injected into multiple sites of pericranial muscles at the same visit. During a 1-month baseline period and for 3 months following injection, subjects kept daily diaries in which they recorded migraine frequency, migraine severity, and the occurrence of migraine-associated symptoms. RESULTS: Compared with vehicle treatment, subjects in the 25-U botulinum toxin type A treatment group showed significantly fewer migraine attacks per month, a reduced maximum severity of migraines, a reduced number of days using acute migraine medications, and reduced incidence of migraine-associated vomiting. Both the 25-U and 75-U botulinum toxin type A groups were significantly better than the vehicle group on subject global assessment. Botulinum toxin A treatment was well tolerated, with only the 75-U treatment group exhibiting a significantly higher rate of treatment-related adverse events than vehicle. CONCLUSIONS: Pericranial injection of botulinum toxin type A, 25 U, was found to be a safe treatment that significantly reduced migraine frequency, migraine severity, acute medication usage, and associated vomiting.

片頭痛の予防的治療としてのボツリヌス・トキシン A ． BOTOX 片頭痛臨床研究グループ．

片頭痛の予防的治療としてのボツリヌス・トキシン A の有効性と安全性を検討する．

多施設無作為二重盲検プラセボ対照試験（ multicenter, randomised, double blind, placebo-controlled study ）

米国 Thomas Jefferson 大学をはじめとする１２施設共同

IHS に基づいて片頭痛の診断を受け，月に 2-8 回の中等度〜重度の片頭痛を有する患者 123 例． 50 才以前に片頭痛の診断を受けている．

主要評価項目は治療前後での月当りの中等度〜重度の片頭痛頻度の変化．その他に全ての強度の片頭痛発作の頻度， 50%以下の片頭痛頻度減少を認めた症例数，月に２回以上片頭痛発作が減少した症例数，片頭痛強度（0-3），急性期の片頭痛治療薬を使用した日数，片頭痛関連症状を認めた症例数，Global Assessment Score．統計解析は３群比較にKruskal-Wallis検定を，２群比較にはWilcoxon rank sum検定，χ ２検定を用いた．

プラセボ群に比較して 25U 投与群で，月当りの片頭痛頻度の減少（ 2 か月後 P=0.008 ， 3 か月後 P=0.042 ），全ての強度の片頭痛発作の頻度の減少（ 3 か月後 P=0.014 ），２回以上片頭痛発作が減少した症例数（ 3 か月後 P=0.011 ）， 50%以下の片頭痛頻度減少を認めた症例数（ 3 か月後 P=0.046 ），最高の片頭痛強度の減少（ 1 ， 2 か月後 P=0.029 ），急性期の片頭痛治療薬を使用した日数の減少（ 2 か月後 P=0.028 ），片頭痛に関連する嘔吐の減少（ 3 か月後 P=0.012 ）が統計学的に有意であった． 25U投与群，75U投与群ともにプラセボ群に比較してGlobal Assessment Scoreは有意に良好であった (P=0.041) ．安全性では 75U投与群で治療に関連する副作用の頻度が有意に高かった（P=0.017）．しかしいずれも一過性で，眼瞼下垂，複視，注射部位の筋力低下などであった．

BOTOX 25U の顔面・頭蓋筋への投与は有意に片頭痛の頻度，重症度，治療薬の使用，片頭痛に伴う嘔吐を減少させる．

初めての片頭痛に対するボツリヌス・トキシン A の有効性に関する多施設無作為二重盲検プラセボ対照試験である． Fixed methodで行われているが，25Uの方が75Uより効果があり，投与量は治療効果に必ずしも関連しないことを示しているが，その理由は明らかではない．

0017-8748
Clinical Trial
Journal Article
Randomized Controlled Trial

Adolescent
Adult
Aged
Botulinum Toxin Type A/adverse effects/*therapeutic use
Dose-Response Relationship, Drug
Double-Blind Method
Head
Human
Incidence
Injections, Intramuscular
Medical Records
Middle Aged
Migraine/epidemiology/physiopathology/*prevention & control
Neuromuscular Agents/administration & dosage/adverse effects/*therapeutic
use
Support, Non-U.S. Gov't

Sixty patients with headaches of more than 15 days per month were recruited for this double-blind, placebo-controlled, parallel study of botulinum toxin type A (BTX) for chronic tension type and chronic migraine headaches. The primary efficacy point was the number of headache-free days as assessed by diary for 12 weeks after BTX injection. Secondary efficacy points included global impressions, the use of abortive headache medications, and palpation. After recruitment, subjects kept diaries for 4 weeks prior to randomization, at which time they received either 200 U of BTX or matching placebo and were followed. After the week-12 evaluation, patients were offered 200 U of BTX (open label) , and were similarly followed for another 12 weeks. The mean days with headache of the 60 subjects (49 female, mean age 47 +/- 11 years) was 23 +/- 7 out of 30. Both groups were demographically similar (58 completed) . Over a 12-week period after injections, headache-free days had improved in the BTX group from week 8 to 12 (P < 0.05) , and strongly tended to improve over the entire 12-week period, 33 +/- 23 vs. 24 +/- 16 days without headache (P = 0.07) , but did not meet the a priori significance criteria. The subject global impressions (P < 0.05) , subject change in headache impressions (P < 0.005) , and investigator global impressions (P < 0.001) all improved in the BTX group compared with placebo. Adverse events were mild and did not differ between groups. At week 24 (open label) , headache-free days were less in the twice BTX injected group compared with the once injected group, 40 +/- 26 vs. 26 +/- 19 (P < 0.05) . BTX may help chronic daily headache and appears to have a cumulative effect with subsequent injections. The treatment was very well tolerated.

慢性連日性頭痛に対するボツリヌス・トキシン A ：無作為二重盲検プラセボ対照試験ならびに平行するデザイン化試験

ボツリヌス・トキシン A 投与が慢性片頭痛および慢性緊張型頭痛に有効であるかを評価する．

無作為二重盲検プラセボ対照試験（ randomised, double blind, placebo-controlled study ）ならびにそれに引き続くオープン・ラベル試験（ open-label study ）

Baylor College/Methodist Hospital Headache Clinic

月に 15 日以上頭痛を有する 60 例の Chronic daily headache (CDH) 患者．その内訳は Silberstein's criteria に基づく Chronic migraine (CM) 14 例， Chronic tension type headache (CTTH) 46 例．

主要評価項目は頭痛日記による頭痛のない日数．二次評価項目として global impressions ，頭痛薬の使用状況， palpation score ， Beck Depression Inventory (BDI) ， Psychological Adjustment to Illness Scale (PAIS) ，副作用（ AE ）．統計解析は Student's t-test ， Fisher's exact test を使用．

ランダムに分けた２群間の患者廃棄には差はない（ CM7 例ずつ， CTTH23 例ずつ）．主要評価項目である頭痛のない日数は BTX 群の 8-12 週の間で有意であった（ P<0.05 ）．二次評価項目では，自覚的 global impressions （ P<0.005 ），自覚的「頭痛の変化」の impression （ P<0.005 ），診察者による global impressions （ P<0.001 ）が BTX 群で有意の改善を認めた．頭痛薬の使用状況， palpation score ， BDI ， PAIS には差が見られなかった． AE は軽度であり，両群間に差は見られなかった．引き続く open-label 試験では， 2 回の BTX 治療を受けた群（ 26 例）が 1 回しか BTX 治療を受けなかった群（ 25 例）に比較して有意に頭痛の日が少なかった（ P<0.05 ）． BTX 治療を受けた 30 例の層別解析では analgesic overuse のなかった症例（ p<0.05 ）でより効果が認められた．技術面での層別解析では，咬筋への投与群での改善が有意に悪かった（ p<0.05 ）

BTX は慢性連日性頭痛に有効であるかもしれない．また投与回数を増すことにより，累積効果が見られるかもしれない． BTX は安全な治療法である．

無作為二重盲検プラセボ対照試験で BTX が chronic daily headache い有効であるを示しているが， chronic migraine だけの層別解析は行われていず， BTX の migraine に対する効果は不明である．

0333-1024
Clinical Trial
Journal Article
Randomized Controlled Trial

Adolescent
Adult
Aged
Aged, 80 and over
Botulinum Toxin Type A/*administration & dosage
Comparative Study
Double-Blind Method
Female
Headache Disorders/*diagnosis/*drug therapy
Human
Injections, Subcutaneous
Male
Middle Aged
Placebo Effect
Severity of Illness Index
Treatment Outcome

Botulinum toxin A has been suggested to be effective in the prophylactic treatment of migraine. However, only very few randomized, double-blind, placebo-controlled studies are available. We designed such a study with a specific focus on different injection sites. Sixty patients with a migraine according to the criteria of the International Headache Society were randomly assigned to receive either placebo in the frontal and neck muscles, or to receive 16 U botulinum toxin A in the frontal muscles and placebo in the neck muscles, or to receive in total 100 U botulinum toxin A in the frontal and neck muscles. The observation period was 3 months. In both treatment groups, 30% of patients showed a reduction of migraine frequency in month 3 by at least 50% compared with baseline, in the placebo group 25% of the patients showed such a reduction (P = 0.921) . There were no significant differences between the three study groups with respect to reduction of migraine frequency, number of days with migraine, and the number of total single doses to treat a migraine attack. In the post hoc analysis, the reduction of all accompanying symptoms was significantly higher in the 16 U treatment group compared with the placebo group. In the 100 U treatment group significantly more adverse events occurred compared with the placebo group. All adverse events were mild and transient. Our study did not show any efficacy of botulinum toxin A in the prophylactic treatment of migraine. Only accompanying symptoms were significantly reduced in the 16 U but not in the 100 U treatment group. Future studies should focus on the efficacy of botulinum toxin A in specific subgroups of patients, on the efficacy of repetitive injections, and on other injection sites.

片頭痛に対するボツリヌス・トキシン A の予防的治療効果についての無作為二重盲検プラセボ対照試験

片頭痛に対するボツリヌス・トキシン A の予防的治療効果について評価する．

無作為二重盲検プラセボ対照試験

ドイツ Munster 大学神経内科

IHS の診断基準を満たす片頭痛患者 60 例． 40 歳以前に発症し，月に平均 2-8 回の頭痛がある．

評価項目としては頭痛日記による頭痛の日数，頭痛の強度，片頭痛以外の頭痛の日数，随伴症状，片頭痛発作への治療薬，副作用． Baseline study 終了後と試験終了後に Beck's Depression Inventry (BDI) ， German vison Headache Disability Inventry (HDI) を施行．
主要評価項目は治療後 3 か月間の baseline に比較して少なくとも 50% 以下の片頭痛頻度の減少があった患者数とした．二次評価項目は片頭痛頻度の減少，片頭痛の日数の減少，中等度〜重度の片頭痛の日数の減少，随伴症状の減少，抗片頭痛薬の内服量， HDI ・ BDI の改善，副作用の数とした．統計解析は non-parametric 検定とχ ２検定を用いた．

主要評価項目は治療後 3 か月間の baseline に比較して少なくとも 50% 以下の片頭痛頻度の減少があった患者数は３群間で有意の差は認めなかった（ P=0.921 ）．二次評価項目でも治療群と非治療群には有意な差は認めなかった．ただ 16U 投与群のみで，有意な随伴症状の減少（ P=0.048 ）が認められた．副作用では 100U 投与群でプラセボ群に比較して有意であった（ P<0.05 ）．

今回の試験では片頭痛の予防的効果としての BTX 治療の有効性は確認できなかった．

これまでの片頭痛に対する BTX治療の有効性に関する報告と異なり，その有用性は全く認められていない．その理由は不明だが，各群20例と統計学的に有意差を出すには症例数が少なかったのかもしれない．

0194-5998
Clinical Trial
Journal Article
Multicenter Study

1) Binder WJ, Brin MF, Blitzer A, Schoenrock LD, Pogoda JM. 　 Botulinum toxin type A (BOTOX) for treatment of migraine 　 headaches: an open-label study . Otolaryngol Head Neck Surg 　 2000;123:669-676.
論文抄録	OBJECTIVE: The object of this clinical experience was to evaluate the correlation between pericranial botulinum toxin type A (BOTOX, Allergan Corp, Irvine , CA ) administration and alleviation of migraine headache symptoms. Study Design and Setting: A nonrandomized, open-label study was performed at 4 different test sites. The subjects consisted of 106 patients, predominantly female, who either (1) initially sought BOTOX treatment for hyperfunctional facial lines or other dystonias with concomitant headache disorders, or (2) were candidates for BOTOX treatment specifically for headaches. Headaches were classified as true migraine, possible migraine, or nonmigraine, based on baseline headache characteristics and International Headache Society criteria. BOTOX was injected into the glabellar, temporal, frontal, and/or suboccipital regions of the head and neck. Main outcome measures were determined by severity and duration of response. The degrees of response were classified as: (1) complete (symptom elimination) , (2) partial > or =50% reduction in headache frequency or severity), and (3) no response [neither (1) nor (2) ]. Duration of response was measured in months for the prophylactic group. RESULTS: Among 77 true migraine subjects treated prophylactically, 51% (95% confidence interval, 39% to 62%) reported complete response with a mean (SD) response duration of 4.1 (2.6) months; 38% reported partial response with a mean (SD) response duration of 2.7 (1.2) months. Overall improvement was independent of baseline headache characteristics. Seventy percent (95% confidence interval, 35% to 93%) of 10 true migraine patients treated acutely reported complete response with improvement 1 to 2 hours after treatment. No adverse effects were reported. CONCLUSIONS: BOTOX was found to be a safe and effective therapy for both acute and prophylactic treatment of migraine headaches. Further research is needed to explore and develop the complete potential for the neuroinhibitory effects of botulinum toxin.
文献 PubMed−ID	PMID: 11112955
エビデンスレベル	II
文献タイトル (日本語)	ボツリヌス・トキシン A (BOTOX) による片頭痛治療：オープン・ラベル試験
目的	頭頚部に対するボツリヌス・トキシン A (BOTOX) 投与が片頭痛の症状を改善させるかを評価する．
研究デザイン	オープン・ラベル試験（ non-randomized, open-label study ）
研究施設	米国カリフォルニア大学をはじめとする多施設共同
研究期間	未記載
対象患者	著者の患者で， (1) 美容整形目的（ hyperfunctional facial lines ）やジストニアの治療目的で受診し，同時に片頭痛を有する患者， (2) 片頭痛治療を目的とする患者の計 106 例．
介入	BOTOX を BTX 治療の専門家が glabellar, temporal, frontal, suboccipital の各筋に施注し，急性期の効果と 1 〜 6 か月後の予防的効果について検討した．
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	効果の判定は頭痛の強さに対する反応と，持続時間について行った．
結果	77 例の true migraine 症例の 51% で症状の消失を認め，またその持続も平均 4.1 か月であった． 31% では 50% 以上の頻度の低下または頭痛強度の低下を認め，その持続は平均 2.7 か月であった．すべての改善は baseline の頭痛の性状とは無関係であった． 10 例の true migraine 症例の 70% では治療後 1-2 時間で急性効果が見られ，症状の完全消失が得られた．有害事象はなかった．
結論	BOTOX は片頭痛の急性期ならびに予防的効果を示す安全で有効な治療法である．
コメント	オープン・ラベル試験であり，エビデンスレベルは高くはないが， BTXの有効性を初めて多数例で報告している．
備考	0194-5998 Clinical Trial Journal Article Multicenter Study
作成者	有村公良

2) Silberstein S, Mathew N, Saper J, Jenkins, S. Botulinum toxin type A 　 as a migraine preventive treatment. For the BOTOX Migraine Clinical 　 Research Group . Headache 2000; 40: 445-50
論文抄録	OBJECTIVE: To assess the safety and efficacy of botulinum toxin type A (BOTOX; Allergan, Inc) in the prevention of migraine. BACKGROUND: Current migraine preventive therapies are often unsatisfactory because of their limited efficacy, adverse effects, and drug interactions. Botulinum toxin type A injections often reduce the pain associated with conditions such as cervical dystonia, achalasia, rectal fissures, and myofascial pain syndrome. An open-label, noncontrolled study of botulinum toxin type A suggested benefits for patients with migraine. DESIGN AND METHODS: This was a double-blind, vehicle-controlled study of 123 subjects with a history of two to eight moderate-to-severe migraine attacks per month, with or without aura. Participants were randomized to receive single administrations of vehicle or botulinum toxin type A, 25 U or 75 U, injected into multiple sites of pericranial muscles at the same visit. During a 1-month baseline period and for 3 months following injection, subjects kept daily diaries in which they recorded migraine frequency, migraine severity, and the occurrence of migraine-associated symptoms. RESULTS: Compared with vehicle treatment, subjects in the 25-U botulinum toxin type A treatment group showed significantly fewer migraine attacks per month, a reduced maximum severity of migraines, a reduced number of days using acute migraine medications, and reduced incidence of migraine-associated vomiting. Both the 25-U and 75-U botulinum toxin type A groups were significantly better than the vehicle group on subject global assessment. Botulinum toxin A treatment was well tolerated, with only the 75-U treatment group exhibiting a significantly higher rate of treatment-related adverse events than vehicle. CONCLUSIONS: Pericranial injection of botulinum toxin type A, 25 U, was found to be a safe treatment that significantly reduced migraine frequency, migraine severity, acute medication usage, and associated vomiting.
文献 PubMed−ID	PMID: 10849039
エビデンスレベル	Ib
文献タイトル (日本語)	片頭痛の予防的治療としてのボツリヌス・トキシン A ． BOTOX 片頭痛臨床研究グループ．
目的	片頭痛の予防的治療としてのボツリヌス・トキシン A の有効性と安全性を検討する．
研究デザイン	多施設無作為二重盲検プラセボ対照試験（ multicenter, randomised, double blind, placebo-controlled study ）
研究施設	米国 Thomas Jefferson 大学をはじめとする１２施設共同
研究期間	未記載
対象患者	IHS に基づいて片頭痛の診断を受け，月に 2-8 回の中等度〜重度の片頭痛を有する患者 123 例． 50 才以前に片頭痛の診断を受けている．
介入	症例は３群に分けられ， BOTOX を BTX 治療の専門家が frontalis, temporalis, glabellar muscles にそれぞれ生食， 25U ， 75U を施注し，治療前１ヶ月（ baseline ）と治療後３ヶ月間に (1) 片頭痛の頻度， (2) 片頭痛の強さ， (3) 片頭痛関連症状についての頭痛日記を記入し効果を検討した．
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	主要評価項目は治療前後での月当りの中等度〜重度の片頭痛頻度の変化．その他に全ての強度の片頭痛発作の頻度， 50%以下の片頭痛頻度減少を認めた症例数，月に２回以上片頭痛発作が減少した症例数，片頭痛強度（0-3），急性期の片頭痛治療薬を使用した日数，片頭痛関連症状を認めた症例数，Global Assessment Score．統計解析は３群比較にKruskal-Wallis検定を，２群比較にはWilcoxon rank sum検定，χ ２検定を用いた．
結果	プラセボ群に比較して 25U 投与群で，月当りの片頭痛頻度の減少（ 2 か月後 P=0.008 ， 3 か月後 P=0.042 ），全ての強度の片頭痛発作の頻度の減少（ 3 か月後 P=0.014 ），２回以上片頭痛発作が減少した症例数（ 3 か月後 P=0.011 ）， 50%以下の片頭痛頻度減少を認めた症例数（ 3 か月後 P=0.046 ），最高の片頭痛強度の減少（ 1 ， 2 か月後 P=0.029 ），急性期の片頭痛治療薬を使用した日数の減少（ 2 か月後 P=0.028 ），片頭痛に関連する嘔吐の減少（ 3 か月後 P=0.012 ）が統計学的に有意であった． 25U投与群，75U投与群ともにプラセボ群に比較してGlobal Assessment Scoreは有意に良好であった (P=0.041) ．安全性では 75U投与群で治療に関連する副作用の頻度が有意に高かった（P=0.017）．しかしいずれも一過性で，眼瞼下垂，複視，注射部位の筋力低下などであった．
結論	BOTOX 25U の顔面・頭蓋筋への投与は有意に片頭痛の頻度，重症度，治療薬の使用，片頭痛に伴う嘔吐を減少させる．
コメント	初めての片頭痛に対するボツリヌス・トキシン A の有効性に関する多施設無作為二重盲検プラセボ対照試験である． Fixed methodで行われているが，25Uの方が75Uより効果があり，投与量は治療効果に必ずしも関連しないことを示しているが，その理由は明らかではない．
備考１	0017-8748 Clinical Trial Journal Article Randomized Controlled Trial
備考２	Adolescent Adult Aged Botulinum Toxin Type A/adverse effects/therapeutic use Dose-Response Relationship, Drug Double-Blind Method Head Human Incidence Injections, Intramuscular Medical Records Middle Aged Migraine/epidemiology/physiopathology/prevention & control Neuromuscular Agents/administration & dosage/adverse effects/*therapeutic use Support, Non-U.S. Gov't
作成者	有村公良

3) Ondo WG, Vuong KD, Derman HS . Botulinum toxin A for chronic 　 daily headache: a randomized, placebo-controlled, parallel design 　 study . Cephalalgia. 2004; 24: 60-5
論文抄録	Sixty patients with headaches of more than 15 days per month were recruited for this double-blind, placebo-controlled, parallel study of botulinum toxin type A (BTX) for chronic tension type and chronic migraine headaches. The primary efficacy point was the number of headache-free days as assessed by diary for 12 weeks after BTX injection. Secondary efficacy points included global impressions, the use of abortive headache medications, and palpation. After recruitment, subjects kept diaries for 4 weeks prior to randomization, at which time they received either 200 U of BTX or matching placebo and were followed. After the week-12 evaluation, patients were offered 200 U of BTX (open label) , and were similarly followed for another 12 weeks. The mean days with headache of the 60 subjects (49 female, mean age 47 +/- 11 years) was 23 +/- 7 out of 30. Both groups were demographically similar (58 completed) . Over a 12-week period after injections, headache-free days had improved in the BTX group from week 8 to 12 (P < 0.05) , and strongly tended to improve over the entire 12-week period, 33 +/- 23 vs. 24 +/- 16 days without headache (P = 0.07) , but did not meet the a priori significance criteria. The subject global impressions (P < 0.05) , subject change in headache impressions (P < 0.005) , and investigator global impressions (P < 0.001) all improved in the BTX group compared with placebo. Adverse events were mild and did not differ between groups. At week 24 (open label) , headache-free days were less in the twice BTX injected group compared with the once injected group, 40 +/- 26 vs. 26 +/- 19 (P < 0.05) . BTX may help chronic daily headache and appears to have a cumulative effect with subsequent injections. The treatment was very well tolerated.
文献 PubMed−ID	PMID: 14687015
エビデンスレベル	Ib
文献タイトル (日本語)	慢性連日性頭痛に対するボツリヌス・トキシン A ：無作為二重盲検プラセボ対照試験ならびに平行するデザイン化試験
目的	ボツリヌス・トキシン A 投与が慢性片頭痛および慢性緊張型頭痛に有効であるかを評価する．
研究デザイン	無作為二重盲検プラセボ対照試験（ randomised, double blind, placebo-controlled study ）ならびにそれに引き続くオープン・ラベル試験（ open-label study ）
研究施設	Baylor College/Methodist Hospital Headache Clinic
研究期間	未記載
対象患者	月に 15 日以上頭痛を有する 60 例の Chronic daily headache (CDH) 患者．その内訳は Silberstein's criteria に基づく Chronic migraine (CM) 14 例， Chronic tension type headache (CTTH) 46 例．
介入	CDH 患者 60 例を 2 群に分け，それぞれに生食と Botox 200U を一人の施注者により ”follow the pain” 法で施注． 4 週間の baseline と 4 ， 8 ， 12 週で評価．その後すべての症例で open-label 試験を行い検討した．
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	主要評価項目は頭痛日記による頭痛のない日数．二次評価項目として global impressions ，頭痛薬の使用状況， palpation score ， Beck Depression Inventory (BDI) ， Psychological Adjustment to Illness Scale (PAIS) ，副作用（ AE ）．統計解析は Student's t-test ， Fisher's exact test を使用．
結果	ランダムに分けた２群間の患者廃棄には差はない（ CM7 例ずつ， CTTH23 例ずつ）．主要評価項目である頭痛のない日数は BTX 群の 8-12 週の間で有意であった（ P<0.05 ）．二次評価項目では，自覚的 global impressions （ P<0.005 ），自覚的「頭痛の変化」の impression （ P<0.005 ），診察者による global impressions （ P<0.001 ）が BTX 群で有意の改善を認めた．頭痛薬の使用状況， palpation score ， BDI ， PAIS には差が見られなかった． AE は軽度であり，両群間に差は見られなかった．引き続く open-label 試験では， 2 回の BTX 治療を受けた群（ 26 例）が 1 回しか BTX 治療を受けなかった群（ 25 例）に比較して有意に頭痛の日が少なかった（ P<0.05 ）． BTX 治療を受けた 30 例の層別解析では analgesic overuse のなかった症例（ p<0.05 ）でより効果が認められた．技術面での層別解析では，咬筋への投与群での改善が有意に悪かった（ p<0.05 ）
結論	BTX は慢性連日性頭痛に有効であるかもしれない．また投与回数を増すことにより，累積効果が見られるかもしれない． BTX は安全な治療法である．
コメント	無作為二重盲検プラセボ対照試験で BTX が chronic daily headache い有効であるを示しているが， chronic migraine だけの層別解析は行われていず， BTX の migraine に対する効果は不明である．
備考１	0333-1024 Clinical Trial Journal Article Randomized Controlled Trial
備考２	Adolescent Adult Aged Aged, 80 and over Botulinum Toxin Type A/administration & dosage Comparative Study Double-Blind Method Female Headache Disorders/diagnosis/*drug therapy Human Injections, Subcutaneous Male Middle Aged Placebo Effect Severity of Illness Index Treatment Outcome
作成者	有村公良

4) Evers S, Vollmer-Haase J, Schwaag S, Rahmann A, Husstedt IW, 　 Frese A. Botulinum toxin A in the prophylactic treatment of migraine-- 　 a randomized, double-blind, placebo-controlled study . Cephalalgia. 　 2004; 24: 838-43 .
論文抄録	Botulinum toxin A has been suggested to be effective in the prophylactic treatment of migraine. However, only very few randomized, double-blind, placebo-controlled studies are available. We designed such a study with a specific focus on different injection sites. Sixty patients with a migraine according to the criteria of the International Headache Society were randomly assigned to receive either placebo in the frontal and neck muscles, or to receive 16 U botulinum toxin A in the frontal muscles and placebo in the neck muscles, or to receive in total 100 U botulinum toxin A in the frontal and neck muscles. The observation period was 3 months. In both treatment groups, 30% of patients showed a reduction of migraine frequency in month 3 by at least 50% compared with baseline, in the placebo group 25% of the patients showed such a reduction (P = 0.921) . There were no significant differences between the three study groups with respect to reduction of migraine frequency, number of days with migraine, and the number of total single doses to treat a migraine attack. In the post hoc analysis, the reduction of all accompanying symptoms was significantly higher in the 16 U treatment group compared with the placebo group. In the 100 U treatment group significantly more adverse events occurred compared with the placebo group. All adverse events were mild and transient. Our study did not show any efficacy of botulinum toxin A in the prophylactic treatment of migraine. Only accompanying symptoms were significantly reduced in the 16 U but not in the 100 U treatment group. Future studies should focus on the efficacy of botulinum toxin A in specific subgroups of patients, on the efficacy of repetitive injections, and on other injection sites.
文献 PubMed−ID	PMID: 15377314
エビデンスレベル	Ib
文献タイトル (日本語)	片頭痛に対するボツリヌス・トキシン A の予防的治療効果についての無作為二重盲検プラセボ対照試験
目的	片頭痛に対するボツリヌス・トキシン A の予防的治療効果について評価する．
研究デザイン	無作為二重盲検プラセボ対照試験
研究施設	ドイツ Munster 大学神経内科
研究期間	未記載
対象患者	IHS の診断基準を満たす片頭痛患者 60 例． 40 歳以前に発症し，月に平均 2-8 回の頭痛がある．
介入	患者を (1) frontalis, temporalis, sternocleidmastoideus, trapezius, splenius capitus, semispinalis のすべてに総量 100U を投与した群， (2) frontalis, temporalis のみに総量 16U を投与し，その他は生食を投与した群， (3) すべての筋に生食を投与した群の 3 群に分けて評価した．
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	評価項目としては頭痛日記による頭痛の日数，頭痛の強度，片頭痛以外の頭痛の日数，随伴症状，片頭痛発作への治療薬，副作用． Baseline study 終了後と試験終了後に Beck's Depression Inventry (BDI) ， German vison Headache Disability Inventry (HDI) を施行．主要評価項目は治療後 3 か月間の baseline に比較して少なくとも 50% 以下の片頭痛頻度の減少があった患者数とした．二次評価項目は片頭痛頻度の減少，片頭痛の日数の減少，中等度〜重度の片頭痛の日数の減少，随伴症状の減少，抗片頭痛薬の内服量， HDI ・ BDI の改善，副作用の数とした．統計解析は non-parametric 検定とχ ２検定を用いた．
結果	主要評価項目は治療後 3 か月間の baseline に比較して少なくとも 50% 以下の片頭痛頻度の減少があった患者数は３群間で有意の差は認めなかった（ P=0.921 ）．二次評価項目でも治療群と非治療群には有意な差は認めなかった．ただ 16U 投与群のみで，有意な随伴症状の減少（ P=0.048 ）が認められた．副作用では 100U 投与群でプラセボ群に比較して有意であった（ P<0.05 ）．
結論	今回の試験では片頭痛の予防的効果としての BTX 治療の有効性は確認できなかった．
コメント	これまでの片頭痛に対する BTX治療の有効性に関する報告と異なり，その有用性は全く認められていない．その理由は不明だが，各群20例と統計学的に有意差を出すには症例数が少なかったのかもしれない．
備考	0194-5998 Clinical Trial Journal Article Multicenter Study
作成者	有村公良