㈼-3-5 AF

再発性片頭痛管理におけるプロプラノロール：メタ解析レビュー

β遮断薬プロプラノロールの片頭痛予防療法を評価した研究から有効性を検索する．

53 の臨床試験（プロプラノロールで治療された片頭痛患者 2403 人）

頭痛治療インデックス（ H.I.）を治療前vsプロプラノロール，プロプラノロールvsプラセボ，プラセボvsプロプラノロールで算出した．

プロプラノロール典型的な投与量は 160mg/日であった．
二重盲検試験でのプロプラノロール有効率は平均 43.7%で，プラセボの有効率14.3%より有意に高値(p<0.001)であった．
頭痛日記を用いた評価ではプロプラノロールは片頭痛発作を 44%減少させた．古典的な患者の自覚的改善度や臨床的な有効性で評価するとプロプラノロールは片頭痛を65%改善させた．プラセボではいずれの評価法でも約14％の片頭痛改善を認めた．
研究により投与量が異なっているが，投与量と片頭痛予防効果の用量 -反応関係は明確ではなかった．
プロプラノロールの認容性は良好であった．

β遮断薬プロプラノロールの片頭痛予防薬としての効果は確実である

研究およびレポートの質は高い．ただし，解析対象の研究報告は古いものが多く現在の基準からは不完全な臨床試験を対象としたメタアナリシスである．

Publication Types:
・Clinical Trial
・Meta-Analysis

MeSH Terms:

・Adult
・Female
・Human
・Male
・Meta-Analysis
・Migraine/drug therapy*
・Migraine/physiopathology
・Migraine/prevention & control
・Prognosis
・Propranolol/adverse effects
・Propranolol/therapeutic use*
・Recurrence

Substances:
・Propranolol

井尻珠美，竹島多賀夫

Metoprolol slow-release tablets (Durules), 200 mg, given once daily in the morning were compared with placebo in the prophylaxis of classic migraine. The trial comprised eight Scandinavian neurologic centres and was designed as a double-blind cross-over study with 4 weeks' run-in, four weeks washout, and 8 weeks of either treatment. Seventy-seven patients with two to eight migraine attacks per month were entered in the trial, and 73 completed it. A total of 1119 attacks with aura symptoms and 374 without were recorded. Metoprolol was significantly better than placebo with regard to the total frequency of attacks (1.8 versus 2.5 attacks/4 weeks), mean duration of attacks (6.0 versus 8.0 h/attack), mean global rating, and consumption of analgesics per attack. Similar differences could be shown for attacks with aura symptoms alone, except for the duration of attacks. Metoprolol is the first drug for which a prophylactic effect in classic migraine has been convincingly demonstrated

古典的片頭痛：メトプロロールによる予防効果

β遮断薬メトプロロールの古典的片頭痛予防効果を確認する

二重盲検交差試験（ a double-blind cross-over study）

スカンジナビアの神経センター８施設

１９８４年 10月から1985年12月

１ヶ月に２ -８回の発作がある16歳〜65歳の古典的片頭痛患者　７７例
７３例が試験を完了
前兆を伴う発作 1119回，前兆を伴わない発作374回が記録された．

発作頻度，平均発作持続時間，全般評価，発作あたりの鎮痛薬の使用量

メトプロロールは，発作頻度（ 1.8対2.5発作/4週），平均発作持続時間（6.0ｈｒ　対　8.0h/発作），平均の全般評価，発作あたりの鎮痛薬の使用量は偽薬よりすぐれていた．

メトプロロールは古典的片頭痛の予防に有効である．

中規模の多施設 RCTで良質な研究．

Publication Types:
・Clinical Trial
・Controlled Clinical Trial

MeSH Terms:
・ Adolescent
・Adult
・Clinical Trials
・Delayed-Action Preparations
・Double-Blind Method
・Female
・Humans
・Male
・Metoprolol/administration & dosage
・Metoprolol/adverse effects
・Metoprolol/therapeutic use*
・Middle Aged
・Migraine/prevention & control*
・Random Allocation

Substances:
・ Delayed-Action Preparations
・Metoprolol

88 patients in need of prophylactic treatment for classical, common or mixed migraine of at least 2
years' duration were admitted to a double-blind placebo-controlled trial of the beta1-selective adrenoceptor
blocker, metoprolol. All patients initially took placebo for I month, during which 29 were excluded
principally because of failure to reattend or placebo-response making active treatment unnecessary. The
remaining 59 patients were randomised to continued placebo or metoprolol 50 mg b.i.d. for 2 months.
Patients after this time subjectively categorizing their responses as less than optimal changed,
double-blindly, from placebo to metoprolol 50 mg b.i.d., or from metoprolol 50 mg b.i.d. to 100 mg b.i.d., for
a further follow-up period of up to 3 months.
Placebo response was 40% overall, and often occurred after the first month. In the first double-blind
comparative period metoprolol reduced attack frequency significantly, and more than placebo. Severity of
attacks still occurring was not altered by either treatment. Other measures of illness were altered
consistently with these principal findings. Consistent improvements also were seen in patients switching
from initial placebo therapy to metoprolol 50 mg b.i.d. for the further follow-up period, and those changing
to the higher dose of metoprolol showed statistically significant further improvements, and clinically
important improvements overall. Side-effects were minor and reversible.
This study gives supportive evidence of the value of metoprolol in preventing migraine attacks and
suggests that individual dosage titration can substantially enhance its efficacy. Side-effects do not
significantly impede its use and other evidence suggests that beta1-selective blockers are to be preferred
over non-selective in migraine therapy.

メトプロロールによる片頭痛予防療法：プラセボとの比較と容量依存性
の追跡

β遮断薬メトプロロールが容量依存的に片頭痛の発作回数・程度を抑制可能か否かを検討

二重盲検プラセボ対照試験 (a double-blind placebo-controlled trial)

The Princess Margaret Clinic for treatment of migraine

少なくとも 2年の罹病期間がある古典型片頭痛，普通型片頭痛患者で，予防療法が必要な18歳〜64歳までの88例．

1ヶ月のプラセボによる観察期間の後，治療不要となった29症例を除外 (Baseline period)．
59例はランダムに50ｍｇ×2回/日の偽薬またはメトプロロールを2ヶ月間投与 (Double-blind period)．
治療効果が不十分な場合には，盲検下に偽薬はメトプロロール 50mg×2回に増量，メトプロロール50mg×2回は100mg×2回に増量し，最高3ヵ月の追跡調査期間を設定 (Follow-up period)．

頭痛日記に片頭痛発作の有無，片頭痛発作の重症度，急性期治療薬の使用数を記録

最初の 1ヶ月間でのプラセボ効果は40%に認められた．
Double-blind period においてメトプロロールは偽薬より有意に発作頻度を減少させたが，頭痛発作の重症度は治療により変化しなかった．
Follow-up period に偽薬治療からメトプロロールに切り替えた患者にも改善がみられ，高用量のメトプロロール変更群も統計学的に有意なさらなる改善がみられた．
副作用は軽度で可逆性であった．

メトプロロールには片頭痛発作予防効果がある．
患者毎に用量設定をすることで実質的な有効性を強化することができる．
副作用は問題にならず，片頭痛治療において選択的β 1遮断薬が，非選択的β遮断薬より好まれる可能性が示唆された．

中規模の良質な RCT．

Publication Types:
・Clinical Trial
・Controlled Clinical Trial

One hundred seven patients (77 women and 30 men) with migraine headache were given prophylactic treatment with timolol maleate, 20 to 30 mg/day, or matching placebo during a 20-week, double-blind crossover study. Among the 94 patients who completed the study, timolol was significantly better than placebo in terms of decrease in frequency of headaches from baseline, numbers of patients who had a 50% reduction in headache frequency, global response, and patient preference. Overall global response rates were 65% with timolol compared with 40% with placebo. The severity and duration of headaches that occurred were unchanged. Few side effects were reported with either timolol or placebo. The study demonstrates that the beta-blocker timolol is a safe and effective treatment in patients with frequent migraine headaches.

チモロールによる片頭痛予防：二重盲検交差試験

β遮断薬チモロールが片頭痛予防薬として効果的かどうか決定すること．

二重盲検交差試験 ( A double-blind crossover study)

18歳〜66歳の片頭痛患者107例（女性，77例，男性30例）

1）28日ごとの頭痛頻度
2）頭痛頻度の観察期からの変化率
3）レスポンダー（50％以上の発作減少）の数
4）4，8週の全般改善度
5）患者による全般的評価
6）患者の嗜好
7）頭痛発作の重症度，持続時間，随伴症状

94例が試験を完了した．
チモロールはレスポンダー（ 50％以上の発作減少）の数，頭痛頻度，全般改善度，患者の嗜好の項目において，偽薬より有意に改善がみられた．
全般改善度は偽薬 40%，チモロール65%であった．
重症度と頭痛発作の持続期間は不変であった．
両群とも副作用はほとんどみられなかった．

β遮断薬チモロールは発作頻度の高い片頭痛患者の安全かつ有効な治療である．

Publication Types:
・Clinical Trial
・Randomized Controlled Trial

MeSH Terms:
・Adolescent
・Adult
・Aged
・Clinical Trials
・Double-Blind Method
・Female
・Humans
・Male
・Middle Aged
・Migraine/prevention & control*
・Random Allocation
・Timolol/administration & dosage
・Timolol/adverse effects
・Timolol/therapeutic use*

Substances:
・ Timolol

The prophylactic anti-migraine effect of atenolol was compared to placebo in a multicentre study on 63
patients with classical and/or common migraine. The study design was double-blind cross-over and
patients were given atenolol 100 mg o.d. or matching placebo during a study treatment period of 24 weeks.
The effect of atenolol was significantly better than that of placebo: integrated headache values were
reduced in 70% of the patients (p = 0.004) and the proportion of days with headache was reduced in 59% of the patients (p = 0.010). Few side effects were reported with both atenolol and placebo. This study shows
atenolol to be safe and effective in the prophylactic treatment of migraine.

アテノロールによる片頭痛予防多施設二重盲検交叉試験

アテノロールの片頭痛予防効果を検討する．

多施設二重盲検交叉試験 ( a double-blind cross-over multicentre study)

少なくとも月に 2回発作のある古典型片頭痛または普通型片頭痛に罹患している63例

頭痛インデックス（片頭痛発作の頻度，程度，随伴症状を含む）

アテノロール群は，頭痛インデックスが 70％改善（p = 0.004）し，頭痛日数〔率〕が59%の患者（p = 0.010）で減少した．
副作用はほとんどなかった．

アテノロールは安全かつ有効な片頭痛予防薬である．

RCT．データの詳細は公表（記載）されていないので，信頼性に関する評価は困難である．

Publication Types:
・Clinical Trial
・Controlled Clinical Trial

片頭痛予防療法におけるナドロールとプロプラノロール比較試験

β遮断薬ナドロールとプロプラノロールのどちらが片頭痛予防薬として効果的かどうか決定する．

無作為二重盲検試験（ double-blind randomized study ）

Ryan Headache Center

月に 3 回以上の発作をおこしている 21 歳〜 60 歳の片頭痛患者 48 人．

プライマリーエンドポイントは頭痛の頻度と程度．
日記に頭痛の重症度，頭痛時間，頓挫薬服用量，頭痛の前駆症状，月経期間などの付随事項，副作用などを記入．

ナドロール 80mg 群では頭痛回数が 6.13 回 / 月から 2.74 回 / 月，ナドロール 160mg 群では 5.56 回 / 月から 2.93 回 / 月，プロプラノロール群では 7.42 回 / 月から 4.54 回 / 月と全ての群で改善がみられた．最も頻度が減少したのはナドロール 80mg 群であった．
48 人中ナドロール 80mg 群の患者が一人だけが副作用により脱落し，副作用は少ないと考えられた．

3群とも片頭痛予防薬として有効であったが，最も有効だったものはナドロール 80mg であった群．ナドロール 80mg はプロプラノロール 160mg よりも有効と考えられた．

よくデザインされた RCT．
いつくかの追試が必要．

Publication Types:
・Clinical Trial
・Randomized Controlled Trial

井尻珠美，竹島多賀夫

片頭痛予防療法におけるアセブトロール二重盲検試験

β遮断薬アセブトロールが片頭痛予防薬として効果的かどうか決定すること．

無作為二重盲検交差試験 ( a randomized double blind crossover trial)

Migraine Clinic of the Department of Neurology at the Institute of Neurological Science, Southern General Hospital , Glasgow

月に二回以上の発作を起こしている 18歳〜65歳の片頭痛患者43人．トライアル前に予防薬使用歴はなし．

アセブトロール群は治療前よりは頭痛頻度減少がみられるが，プラセボ効果が強く，プラセボとの有意差はなかった．
アセブトロール血中濃度も症状改善との相関はみられなかった．
有害事象は認められなかった．

β遮断薬アセブトロールの片頭痛予防効果は明らかでない．

Publication Types:
・Clinical Trial
・Controlled Clinical Trial

井尻珠美，竹島多賀夫

Alprenolol (Aptin R Durules R) a specific adrenergic beta-receptor blocking agent with weak beta-stimulating intrinsic activity was given in a dosage of 400mg daily to 28 migraine patients. A double-blind procedure with single cross-over was used, the effect of the drug being compared with placebo. Alprenolol was without significant effect in the prophylaxis of migraine attacks. Differences may exist between different beta-receptor blocking agents in their effectiveness in migraine prophylaxis.

片頭痛予防療法におけるアルプレノロール

β遮断薬アルプレノロールが片頭痛予防薬として効果的かどうか決定すること．

無作為二重盲検プラセボ対照交差試験（ Randmized, double-blind, placebo-controlled single crossover study）

Neurological Outpatient Department of Sodersjukhuset, Stockholm

月に 3回以上の発作をおこしている17歳から58歳（平均年齢41.3歳）の片頭痛患者33人

内服した錠剤の数，頭痛回数，頭痛持続時間，頭痛重症度インデックス，有害事象を記録．

片頭痛発作回数はアルプレノロール群で 2.3 回 / 週，プラセボ群で 2.1 回 / 週であり，片頭痛予防効果に差は見られなかった．患者の好みも両群で差はなかった．
有害事象はほぼ同様で差がなかった．

β遮断薬アルプレノロールの片頭痛予防効果は明らかでない

Publication Types:
・Clinical Trial

井尻珠美 /竹島多賀夫

片頭痛予防療法におけるオキシプレノロール

β遮断薬オキシプレノロールが片頭痛予防薬として効果的かどうか決定すること．

無作為二重盲検プラセボ対照交差試験（ Randmized, double-blind, placebo-controlled crossover study）

Department of Neurology, Sodersjunkhuset

1975年10月から1976年6月（October 1975 to June 1976.）

月に 3回以上発作を起こしている18歳〜55歳（平均年齢41.8歳）の片頭痛患者30人．

オキシプレノロール群の 8週間の頭痛回数は16.3回，プラセボ群は17.9回であり，有意差は認められなかった．
両群とも重篤な有害事象はみられなかった．

β遮断薬オキシプレノロールの片頭痛予防効果は明らかでない

Publication Types:
・Clinical Trial
・Controlled Clinical Trial

井尻珠美 /竹島多賀夫

1) Holroyd,K.A.; Penzien,D.B.; Cordingley,G.E. Propranolol in the 　 management of recurrent migraine: a meta-analytic review. 　 Headache. 1991; 31: 333-40
論文抄録	We used meta-analytic statistical techniques to synthesize findings from studies that evaluated propranolol HCI for the prevention of recurrent migraine (2,403 treated patients). The modal migraine sufferer treated in these studies was a female, about 37 years of age, who suffered from common (rather than classical) migraines and reported a 17-year history of problem migraines. The modal treatment was 160 mg. propranolol per day. Meta-analysis revealed that, on average, propranolol yielded a 44% reduction in migraine activity when daily headache recordings were used to assess treatment outcome, and a 65% reduction in migraine activity when less conservative measures (e.g., clinical ratings of improvement, global patient reports) were used. Meta-analysis thus revealed substantial support for short-term effectiveness of propranolol. However, little information was available concerning the long-term effectiveness of propranolol
文献 PubMed−ID	PMID: 1830566
エビデンスレベル	Ia
文献タイトル (日本語)	再発性片頭痛管理におけるプロプラノロール：メタ解析レビュー
目的	β遮断薬プロプラノロールの片頭痛予防療法を評価した研究から有効性を検索する．
研究デザイン	Meta-analysis
対象患者	53 の臨床試験（プロプラノロールで治療された片頭痛患者 2403 人）
介入	Medlineなどの医学文献分析検索システム・データベースで成人片頭痛患者でプロプラノロールで治療された 5 症例以上の報告，片頭痛改善の度合いを表したものがあるものをコンピューター検索した．
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	頭痛治療インデックス（ H.I.）を治療前vsプロプラノロール，プロプラノロールvsプラセボ，プラセボvsプロプラノロールで算出した．
結果	プロプラノロール典型的な投与量は 160mg/日であった．二重盲検試験でのプロプラノロール有効率は平均 43.7%で，プラセボの有効率14.3%より有意に高値(p<0.001)であった．頭痛日記を用いた評価ではプロプラノロールは片頭痛発作を 44%減少させた．古典的な患者の自覚的改善度や臨床的な有効性で評価するとプロプラノロールは片頭痛を65%改善させた．プラセボではいずれの評価法でも約14％の片頭痛改善を認めた．研究により投与量が異なっているが，投与量と片頭痛予防効果の用量 -反応関係は明確ではなかった．プロプラノロールの認容性は良好であった．
結論	β遮断薬プロプラノロールの片頭痛予防薬としての効果は確実である
コメント	研究およびレポートの質は高い．ただし，解析対象の研究報告は古いものが多く現在の基準からは不完全な臨床試験を対象としたメタアナリシスである．
備考１	Publication Types: ・Clinical Trial ・Meta-Analysis MeSH Terms: ・Adult ・Female ・Human ・Male ・Meta-Analysis ・Migraine/drug therapy* ・Migraine/physiopathology ・Migraine/prevention & control ・Prognosis ・Propranolol/adverse effects ・Propranolol/therapeutic use* ・Recurrence Substances: ・Propranolol
備考２	hed_3105333.pdf
作成者	井尻珠美，竹島多賀夫

2) Kangasniemi P, Andersen AR , Andersson PG et al. Classic migraine: 　 effective prophylaxis with metoprolol. Cephalalgia. 1987; 7:231-238
論文抄録	Metoprolol slow-release tablets (Durules), 200 mg, given once daily in the morning were compared with placebo in the prophylaxis of classic migraine. The trial comprised eight Scandinavian neurologic centres and was designed as a double-blind cross-over study with 4 weeks' run-in, four weeks washout, and 8 weeks of either treatment. Seventy-seven patients with two to eight migraine attacks per month were entered in the trial, and 73 completed it. A total of 1119 attacks with aura symptoms and 374 without were recorded. Metoprolol was significantly better than placebo with regard to the total frequency of attacks (1.8 versus 2.5 attacks/4 weeks), mean duration of attacks (6.0 versus 8.0 h/attack), mean global rating, and consumption of analgesics per attack. Similar differences could be shown for attacks with aura symptoms alone, except for the duration of attacks. Metoprolol is the first drug for which a prophylactic effect in classic migraine has been convincingly demonstrated
文献 PubMed−ID	PM:3322569
エビデンスレベル	I ｂ
文献タイトル (日本語)	古典的片頭痛：メトプロロールによる予防効果
目的	β遮断薬メトプロロールの古典的片頭痛予防効果を確認する
研究デザイン	二重盲検交差試験（ a double-blind cross-over study）
研究施設	スカンジナビアの神経センター８施設
研究期間	１９８４年 10月から1985年12月
対象患者	１ヶ月に２ -８回の発作がある16歳〜65歳の古典的片頭痛患者　７７例７３例が試験を完了前兆を伴う発作 1119回，前兆を伴わない発作374回が記録された．
介入	導入期（ run-in period）: 4w washout: 4w メトプロロール徐放錠（ Durules　200mg）を１日１回（朝）に内服し，偽薬と比較: 8w
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	発作頻度，平均発作持続時間，全般評価，発作あたりの鎮痛薬の使用量
結果	メトプロロールは，発作頻度（ 1.8対2.5発作/4週），平均発作持続時間（6.0ｈｒ　対　8.0h/発作），平均の全般評価，発作あたりの鎮痛薬の使用量は偽薬よりすぐれていた．
結論	メトプロロールは古典的片頭痛の予防に有効である．
コメント	中規模の多施設 RCTで良質な研究．
備考	Publication Types: ・Clinical Trial ・Controlled Clinical Trial MeSH Terms: ・ Adolescent ・Adult ・Clinical Trials ・Delayed-Action Preparations ・Double-Blind Method ・Female ・Humans ・Male ・Metoprolol/administration & dosage ・Metoprolol/adverse effects ・Metoprolol/therapeutic use* ・Middle Aged ・Migraine/prevention & control* ・Random Allocation Substances: ・ Delayed-Action Preparations ・Metoprolol
作成者	竹島多賀夫

3) Steiner TJ, Joseph R, Hedman C et al. Metoprolol in the prophylaxis of 　 migraine: parallel-groups comparison with placebo and dose-ranging follow-up. 　 Headache. 1988; 28:15-23
論文抄録	88 patients in need of prophylactic treatment for classical, common or mixed migraine of at least 2 years' duration were admitted to a double-blind placebo-controlled trial of the beta1-selective adrenoceptor blocker, metoprolol. All patients initially took placebo for I month, during which 29 were excluded principally because of failure to reattend or placebo-response making active treatment unnecessary. The remaining 59 patients were randomised to continued placebo or metoprolol 50 mg b.i.d. for 2 months. Patients after this time subjectively categorizing their responses as less than optimal changed, double-blindly, from placebo to metoprolol 50 mg b.i.d., or from metoprolol 50 mg b.i.d. to 100 mg b.i.d., for a further follow-up period of up to 3 months. Placebo response was 40% overall, and often occurred after the first month. In the first double-blind comparative period metoprolol reduced attack frequency significantly, and more than placebo. Severity of attacks still occurring was not altered by either treatment. Other measures of illness were altered consistently with these principal findings. Consistent improvements also were seen in patients switching from initial placebo therapy to metoprolol 50 mg b.i.d. for the further follow-up period, and those changing to the higher dose of metoprolol showed statistically significant further improvements, and clinically important improvements overall. Side-effects were minor and reversible. This study gives supportive evidence of the value of metoprolol in preventing migraine attacks and suggests that individual dosage titration can substantially enhance its efficacy. Side-effects do not significantly impede its use and other evidence suggests that beta1-selective blockers are to be preferred over non-selective in migraine therapy.
文献 PubMed−ID	PM:3277926
エビデンスレベル	Ib
文献タイトル (日本語)	メトプロロールによる片頭痛予防療法：プラセボとの比較と容量依存性の追跡
目的	β遮断薬メトプロロールが容量依存的に片頭痛の発作回数・程度を抑制可能か否かを検討
研究デザイン	二重盲検プラセボ対照試験 (a double-blind placebo-controlled trial)
研究施設	The Princess Margaret Clinic for treatment of migraine
対象患者	少なくとも 2年の罹病期間がある古典型片頭痛，普通型片頭痛患者で，予防療法が必要な18歳〜64歳までの88例．
介入	1ヶ月のプラセボによる観察期間の後，治療不要となった29症例を除外 (Baseline period)． 59例はランダムに50ｍｇ×2回/日の偽薬またはメトプロロールを2ヶ月間投与 (Double-blind period)．治療効果が不十分な場合には，盲検下に偽薬はメトプロロール 50mg×2回に増量，メトプロロール50mg×2回は100mg×2回に増量し，最高3ヵ月の追跡調査期間を設定 (Follow-up period)．
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	頭痛日記に片頭痛発作の有無，片頭痛発作の重症度，急性期治療薬の使用数を記録
結果	最初の 1ヶ月間でのプラセボ効果は40%に認められた． Double-blind period においてメトプロロールは偽薬より有意に発作頻度を減少させたが，頭痛発作の重症度は治療により変化しなかった． Follow-up period に偽薬治療からメトプロロールに切り替えた患者にも改善がみられ，高用量のメトプロロール変更群も統計学的に有意なさらなる改善がみられた．副作用は軽度で可逆性であった．
結論	メトプロロールには片頭痛発作予防効果がある．患者毎に用量設定をすることで実質的な有効性を強化することができる．副作用は問題にならず，片頭痛治療において選択的β 1遮断薬が，非選択的β遮断薬より好まれる可能性が示唆された．
コメント	中規模の良質な RCT．
備考	Publication Types: ・Clinical Trial ・Controlled Clinical Trial MeSH Terms: ・Adult ・Clinical Trials ・Dose-Response Relationship, Drug ・Double-Blind Method ・Female ・Follow-Up Studies ・Humans ・Male ・Metoprolol/administration & dosage* ・Middle Aged ・Migraine/prevention & control* ・Research Support, Non-U.S. Gov't Substances: ・Metoprolol
作成者	竹島多賀夫

4) Stellar S, Ahrens SP, Meibohm AR et al . Migraine prevention with 　 timolol. A double-blind crossover study. JAMA. 1984; 252:2576-2580
論文抄録	One hundred seven patients (77 women and 30 men) with migraine headache were given prophylactic treatment with timolol maleate, 20 to 30 mg/day, or matching placebo during a 20-week, double-blind crossover study. Among the 94 patients who completed the study, timolol was significantly better than placebo in terms of decrease in frequency of headaches from baseline, numbers of patients who had a 50% reduction in headache frequency, global response, and patient preference. Overall global response rates were 65% with timolol compared with 40% with placebo. The severity and duration of headaches that occurred were unchanged. Few side effects were reported with either timolol or placebo. The study demonstrates that the beta-blocker timolol is a safe and effective treatment in patients with frequent migraine headaches.
文献 PubMed−ID	PM:6387197
エビデンスレベル	Ib
文献タイトル (日本語)	チモロールによる片頭痛予防：二重盲検交差試験
目的	β遮断薬チモロールが片頭痛予防薬として効果的かどうか決定すること．
研究デザイン	二重盲検交差試験 ( A double-blind crossover study)
対象患者	18歳〜66歳の片頭痛患者107例（女性，77例，男性30例）
介入	マレイン酸チモロール（ 20〜30mg/日），又は偽薬を予防投与 20週観察，二重盲検交叉試験
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	1）28日ごとの頭痛頻度 2）頭痛頻度の観察期からの変化率 3）レスポンダー（50％以上の発作減少）の数 4）4，8週の全般改善度 5）患者による全般的評価 6）患者の嗜好 7）頭痛発作の重症度，持続時間，随伴症状
結果	94例が試験を完了した．チモロールはレスポンダー（ 50％以上の発作減少）の数，頭痛頻度，全般改善度，患者の嗜好の項目において，偽薬より有意に改善がみられた．全般改善度は偽薬 40%，チモロール65%であった．重症度と頭痛発作の持続期間は不変であった．両群とも副作用はほとんどみられなかった．
結論	β遮断薬チモロールは発作頻度の高い片頭痛患者の安全かつ有効な治療である．
コメント	良質な RCT
備考	Publication Types: ・Clinical Trial ・Randomized Controlled Trial MeSH Terms: ・Adolescent ・Adult ・Aged ・Clinical Trials ・Double-Blind Method ・Female ・Humans ・Male ・Middle Aged ・Migraine/prevention & control* ・Random Allocation ・Timolol/administration & dosage ・Timolol/adverse effects ・Timolol/therapeutic use* Substances: ・ Timolol
作成者	竹島多賀夫

5) Johannsson V, Nilsson LR, Widelius T et al. Atenolol in migraine 　 prophylaxis a double-blind cross-over multicentre study.Headache. 　 1987; 27:372-374
論文抄録	The prophylactic anti-migraine effect of atenolol was compared to placebo in a multicentre study on 63 patients with classical and/or common migraine. The study design was double-blind cross-over and patients were given atenolol 100 mg o.d. or matching placebo during a study treatment period of 24 weeks. The effect of atenolol was significantly better than that of placebo: integrated headache values were reduced in 70% of the patients (p = 0.004) and the proportion of days with headache was reduced in 59% of the patients (p = 0.010). Few side effects were reported with both atenolol and placebo. This study shows atenolol to be safe and effective in the prophylactic treatment of migraine.
文献 PubMed−ID	PM:3308768
エビデンスレベル	Ib
文献タイトル (日本語)	アテノロールによる片頭痛予防多施設二重盲検交叉試験
目的	アテノロールの片頭痛予防効果を検討する．
研究デザイン	多施設二重盲検交叉試験 ( a double-blind cross-over multicentre study)
研究施設	12施設
対象患者	少なくとも月に 2回発作のある古典型片頭痛または普通型片頭痛に罹患している63例
介入	Period 1（Wash-out/run-in period）：8w Period 2，４：アテノロール100mg，または偽薬を24w投与 Period 3（Wash-out period）：2w
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	頭痛インデックス（片頭痛発作の頻度，程度，随伴症状を含む）
結果	アテノロール群は，頭痛インデックスが 70％改善（p = 0.004）し，頭痛日数〔率〕が59%の患者（p = 0.010）で減少した．副作用はほとんどなかった．
結論	アテノロールは安全かつ有効な片頭痛予防薬である．
コメント	RCT．データの詳細は公表（記載）されていないので，信頼性に関する評価は困難である．
備考	Publication Types: ・Clinical Trial ・Controlled Clinical Trial MeSH Terms: ・Adult ・Atenolol/adverse effects ・Atenolol/therapeutic use* ・Clinical Trials ・Double-Blind Method ・Female ・Humans ・Male ・Middle Aged ・Migraine/prevention & control* Substances: ・Atenolol
作成者	竹島多賀夫

6) Ryan R.E., Sr. Comparative study of nadolol and propranolol in prophylactic treatment of migraine. Am. Heart J. 1984; 108: 1156-1159.
論文抄録	Forty-eight patients (13 men and 35 women) took part in a double-blind randomized study. All patients received a placebo daily for 4 weeks (period A), at the end of which the frequency and severity of headaches experienced by each patient were assessed. Patients then received an active drug for 12 weeks (period B). Sixteen patients received nadolol, 80 mg/day; 16 received nadolol, 160 mg/day; and 16 received propranolol, 160 mg/day. The frequency and severity of headaches in the three groups were tabulated at the end of period B, as were the side effects. Only three subjects dropped out during the study, and one of these needed abdominal surgery. All three groups reported improvement, the most noticeable being in those patients who received 80 mg of nadolol daily
文献 PubMed−ID	PMID: 6148878
エビデンスレベル	Ib
文献タイトル (日本語)	片頭痛予防療法におけるナドロールとプロプラノロール比較試験
目的	β遮断薬ナドロールとプロプラノロールのどちらが片頭痛予防薬として効果的かどうか決定する．
研究デザイン	無作為二重盲検試験（ double-blind randomized study ）
研究施設	Ryan Headache Center
対象患者	月に 3 回以上の発作をおこしている 21 歳〜 60 歳の片頭痛患者 48 人．
介入	Period A ：　 placebo 4 ｗ引き続き Period B ：　１２ w Group A(16 人 ) はナドロール 80mg/day ， Group B(16 人 ) はナドロール 160mg/day ， Group C(16 人 ) はプロプラノロール 160mg/day を内服．
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	プライマリーエンドポイントは頭痛の頻度と程度．日記に頭痛の重症度，頭痛時間，頓挫薬服用量，頭痛の前駆症状，月経期間などの付随事項，副作用などを記入．
結果	ナドロール 80mg 群では頭痛回数が 6.13 回 / 月から 2.74 回 / 月，ナドロール 160mg 群では 5.56 回 / 月から 2.93 回 / 月，プロプラノロール群では 7.42 回 / 月から 4.54 回 / 月と全ての群で改善がみられた．最も頻度が減少したのはナドロール 80mg 群であった． 48 人中ナドロール 80mg 群の患者が一人だけが副作用により脱落し，副作用は少ないと考えられた．
結論	3群とも片頭痛予防薬として有効であったが，最も有効だったものはナドロール 80mg であった群．ナドロール 80mg はプロプラノロール 160mg よりも有効と考えられた．
コメント	よくデザインされた RCT．いつくかの追試が必要．
備考	Publication Types: ・Clinical Trial ・Randomized Controlled Trial MeSH Terms: ・Adrenergic beta-Antagonists/therapeutic use* ・Adult ・Clinical Trials ・Comparative Study ・Double-Blind Method ・Female ・Human ・Male ・Middle Aged ・Migraine/prevention & control* ・Nadolol ・Propanolamines/therapeutic use* ・Propranolol/therapeutic use* ・Random Allocation Substances: ・Adrenergic beta-Antagonists ・Propanolamines ・Nadolol ・Propranolol
作成者	井尻珠美，竹島多賀夫

7) Nanda RN, Johnson RH, Gray J, Keogh HJ, Melville ID. A double 　 blind trial of acebutolol for migraine prophylaxis. Am. Heart J. 1984; 　 108: 1156-1159.
論文抄録	Drugs which block adrenergic receptors have previously been used in the prophylactic treatment of migraine with varying success. We report a double blind crossover trial with the β-blocker acebutolol (Sectral, May & Baker Ltd) in which 43 patients took part. The number, frequency, duration and intensity of the headache were recorded by the patients and results were measured during the trial. There was good patient compliance but there was no obvious correlation found between any of the parameters measured and the concentrations of the drug. Although there was a general reduction in frequency with intensity of migraine during treatment when compared with a pre-trial period, there was also a large placebo effect which made it difficult to separate the true effect of theβ-blocker drug. 13 patients, however, said that they felt better during the period of the trial when they were receiving acebutolol and continued on this treatment when the trial finished. The value of acebutolol therefore requires further evaluation in such patients.
文献 PubMed−ID	PMID: 348644
エビデンスレベル	㈵ b
文献タイトル (日本語)	片頭痛予防療法におけるアセブトロール二重盲検試験
目的	β遮断薬アセブトロールが片頭痛予防薬として効果的かどうか決定すること．
研究デザイン	無作為二重盲検交差試験 ( a randomized double blind crossover trial)
研究施設	Migraine Clinic of the Department of Neurology at the Institute of Neurological Science, Southern General Hospital , Glasgow
対象患者	月に二回以上の発作を起こしている 18歳〜65歳の片頭痛患者43人．トライアル前に予防薬使用歴はなし．
介入	Period I(観察期)：4ｗ　内服なし Period ㈼：12w　　プラセボもしくはアセブトロール 100mg 錠を内服（始めの 2w は２錠，以後４錠） wash out ： 4w Period ㈽：12w　　プラセボもしくはアセブトロール 100mg 錠を内服（始めの 2w は２錠，以後４錠）
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	頭痛頻度，持続時間，内服したその他の薬剤を記録．試験期間は毎月問診に訪れ採血を行い，静脈血を採取，アセブトロール濃度を測定．
結果	アセブトロール群は治療前よりは頭痛頻度減少がみられるが，プラセボ効果が強く，プラセボとの有意差はなかった．アセブトロール血中濃度も症状改善との相関はみられなかった．有害事象は認められなかった．
結論	β遮断薬アセブトロールの片頭痛予防効果は明らかでない．
備考	Publication Types: ・Clinical Trial ・Controlled Clinical Trial MeSH Terms: ・Acebutolol/therapeutic use* ・Clinical Trials ・Comparative Study ・Humans ・Migraine/prevention & control* Substances: ・Acebutolol
作成者	井尻珠美，竹島多賀夫

8) Ekbom K. Alprenolol for migraine prophylaxis. Headache. 1975; 15: 　 129-32
論文抄録	Alprenolol (Aptin R Durules R) a specific adrenergic beta-receptor blocking agent with weak beta-stimulating intrinsic activity was given in a dosage of 400mg daily to 28 migraine patients. A double-blind procedure with single cross-over was used, the effect of the drug being compared with placebo. Alprenolol was without significant effect in the prophylaxis of migraine attacks. Differences may exist between different beta-receptor blocking agents in their effectiveness in migraine prophylaxis.
文献 PubMed−ID	PMID: 1097368
エビデンスレベル	㈵ b
文献タイトル (日本語)	片頭痛予防療法におけるアルプレノロール
目的	β遮断薬アルプレノロールが片頭痛予防薬として効果的かどうか決定すること．
研究デザイン	無作為二重盲検プラセボ対照交差試験（ Randmized, double-blind, placebo-controlled single crossover study）
研究施設	Neurological Outpatient Department of Sodersjukhuset, Stockholm
対象患者	月に 3回以上の発作をおこしている17歳から58歳（平均年齢41.3歳）の片頭痛患者33人
介入	試験前，試験後の 6w ：内服なし 6 w の試験期間が 2 回，その間に 1 w の wash out period あり．アルプレノロール (Aptin R Durules R) 200 ｍｇ錠もしくはプラセボを一日二回内服．これらの製剤には酒石酸エルゴタミンが含まれる．発作時の頓挫薬使用は可．
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	内服した錠剤の数，頭痛回数，頭痛持続時間，頭痛重症度インデックス，有害事象を記録．
結果	片頭痛発作回数はアルプレノロール群で 2.3 回 / 週，プラセボ群で 2.1 回 / 週であり，片頭痛予防効果に差は見られなかった．患者の好みも両群で差はなかった．有害事象はほぼ同様で差がなかった．
結論	β遮断薬アルプレノロールの片頭痛予防効果は明らかでない
備考	Publication Types: ・Clinical Trial MeSH Terms: ・Adolescent ・Adult ・Alprenolol/therapeutic use* ・Clinical Trials ・Drug Evaluation ・Female ・Humans ・Male ・Middle Aged ・Migraine/prevention & control* ・Placebos Substances: ・Placebos ・Alprenolol
作成者	井尻珠美 /竹島多賀夫

9) Ekbom K, Zetterman,M . Oxprenolol in the treatment of migraine. Acta Neurol Scand. 1977; 56: 181-4
論文抄録	Thirty migraine patients received oxprenolol (Trasicor), which is an adrenergic beta-receptor blocking agent with weak beta-stimulating intrinsic activity. The dosage was 80 mg three times a day. The treatment was given by a double blind cross-over technique in which the effect was compared with placebo. Each compound was administered for 8 weeks with an intermediate week without medication (wash-out). Oxprenolol had no significant effects in the prevention of migraine attacks. Our study lends further support to the assumption that differences may exist between different beta-receptor blocking agents in their effectiveness in migraine prophylaxis.
文献 PubMed−ID	PMID: 331835
エビデンスレベル	㈵ b
文献タイトル (日本語)	片頭痛予防療法におけるオキシプレノロール
目的	β遮断薬オキシプレノロールが片頭痛予防薬として効果的かどうか決定すること．
研究デザイン	無作為二重盲検プラセボ対照交差試験（ Randmized, double-blind, placebo-controlled crossover study）
研究施設	Department of Neurology, Sodersjunkhuset
研究期間	1975年10月から1976年6月（October 1975 to June 1976.）
対象患者	月に 3回以上発作を起こしている18歳〜55歳（平均年齢41.8歳）の片頭痛患者30人．
介入	Period I 8w：オキシプレノロール (Trasicor)80mg 錠もしくはプラセボを一日三回内服． wash out period：1w Period ㈼ 8w：オキシプレノロール (Trasicor)80mg 錠もしくはプラセボを一日三回内服．
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	頭痛頻度，頭痛の程度，頭痛持続時間，使用した頓挫薬を Period Iの前後，Period ㈼の後で評価 Student's t-test，Wilcoxon test，Kolmogorow-Smirnov's two-tailed testを使用
結果	オキシプレノロール群の 8週間の頭痛回数は16.3回，プラセボ群は17.9回であり，有意差は認められなかった．両群とも重篤な有害事象はみられなかった．
結論	β遮断薬オキシプレノロールの片頭痛予防効果は明らかでない
備考	Publication Types: ・Clinical Trial ・Controlled Clinical Trial MeSH Terms: ・Adolescent ・Adult ・Clinical Trials ・Double-Blind Method ・Drug Evaluation ・Female ・Humans ・Male ・Middle Aged ・Migraine/drug therapy* ・Migraine/prevention & control ・Oxprenolol/therapeutic use* Substances: ・Oxprenolol
作成者	井尻珠美 /竹島多賀夫