Ⅱ-3-6 AF

Ⅱ－3- 6

Ca 拮抗薬（塩酸ロメリジン）は片頭痛の予防に有効か

1) Louis P. A ouble-blind placebo-controlled prophylactic study of
　 flunarizine (Sibelium) in migraine. Headache. 1981; 21:235-239

論文抄録

The potential prophylactic value of a daily dose of 10 mg flunarizine, a calcium antagonist with anti-vasospastic
properties was studied in a 3-month double-blind placebo-controlled trial in 58 migraineurs. With an almost perfect
mutual correlation, both the patients' overall appreciation of the treatment and the reduction of migraine attacks proved
flunarizine to be effective (p<0.001). Half of the flunarizine-patients considered the treatment certainly beneficial in
contrast to none of the placebo-patients. In 21 of the 29 flunarizine-patients the attack rate was lower than expected in
20 of the 29 controls it was not. Younger patients appeared to respond better to the treatment. Flunarizine displayed a
gradually increasing effect; during the third month 83% of the treated patients were completely attack-free. The drug
did not appear to influence the severity and duration of attacks, however. Treatment was very well tolerated.
Flunarizine, therefore, appears to be a very suitable agent for migraine prophylaxis but it should be given for more than
two months in order to obtain full effectiveness with this dosage.

文献 PubMed－ID

PM:7031016

エビデンスレベル

IIa

文献タイトル (日本語)

片頭痛におけるフルナリジン（シベリウム）のプラセボ二重盲検予防研究

目的

10mg/日のフルナリジンの片頭痛予防効果を検討

研究デザイン

二重盲検のプラセボ対照試験

研究施設

Department of Neurology, Eeuwfeestkliniek Antwerp , Belgium (Dr. P. Louis).

研究期間

3ヶ月

対象患者

58人の片頭痛患者
Flunarizine n = 29 　（ classic" migraine 5 ， "common" migraine 24 ）
Placebo n = 29 　（ "classic" migraine 13 ， "common" migraine 16 ）
Totaln = 58

介入

RCT

主要評価項目とそれに用いた統計学的手法

患者の自覚的な改善度評価
1ヶ月あたりの片頭痛発作回数
片頭痛発作の時間，持続

結果

フルナリジン投与により，患者の自覚的全般改善の認識，片頭痛発作回数の減少が証明された（ p<0.001）。
29例のフルナリジン投与群患者のうちの21例で発作頻度が減少し，プラセボ群では29例中20例が発作頻度が減少しなかった．
若年患者のほうが，フルナリジンに対するレスポンスがよかった
フルナリジンの効果は、段階的に増強を示し，　
３カ月目にはフルナリジン治療群の 83%の患者で完全に発作がなくなった．
ただし，本剤投与により，片頭痛発作がおこった場合の重症度と持続期間は軽減しないようである．認容性は良好であった．

結論

フルナリジンは片頭痛予防に非常に適切な薬剤であるが．この投薬量で完全な効果を得るためには 2ヵ月以上の投薬が必要である

コメント

初期の RCT．1981年当時の研究としては，良質な2重盲検試験と考えられる．

備考

hed_2106235.pdf

作成者

竹島多賀夫

2) al Deeb,S.M.; Biary,N.; Bahou,Y.; al Jaberi,M.; Khoja,W. Flunarizine 　 in migraine: a double-blind placebo-controlled study (in a Saudi 　 population) Headache 1992; 32(9):461-462.
論文抄録	We evaluated the effect of flunarizine (Fz) (10 mg/d) on migraine in a double-blind placebo-controlled design. The attacks' frequency, duration, severity and associated symptoms were compared before and after treatment. Forty-two patients completed a three-month trial period; 21 patients received Fz and 21 placebo. Statistical analysis showed no significant difference between Fz and placebo (p > 0.05). In this study Fz was not more efficient than placebo in migraine
文献 PubMed－ID	PM:1446992
エビデンスレベル	Ib
文献タイトル (日本語)	片頭痛におけるフルナリジン：プラセボ対象二重盲検（サウジ人口における）
目的	フルナリジンの片頭痛予防効果の検討
研究デザイン	ランダム化プラセボ二重盲検
研究施設	Department of Clinical Neurosciences, Riyadh Armed Forces Hospital, Riyadh 11159, Kingdom of Saudi Arabia
対象患者	サウジアラビア人片頭痛患者 42人（男：女=10：32、MWA 21人、MWOA　21人、13～65歳）
介入	ランダム化プラセボ二重盲検 ( flunarizine10mg /placebo） 3ヶ月内服
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	発作頻度、程度、持続時間、随伴症状を検討
結果	1)flunarizine群はプラセボ群と比して3ヵ月後の頭痛頻度、程度、発作持続時間に差がなかった. 2)placebo群がflunarizine群に比して随伴症状をより改善した.
結論	flunarizineは片頭痛予防に効果なし
作成者	福原葉子 /竹島多賀夫

3) Pini LA;Ferrari A;Guidetti G;Galetti G;Sternieri E; Influence of 　 flunarizine on the altered electronystagmographic (ENG) recordings 　 in migraine . Cephalalgia 1985; 5 Suppl 2:173-175.
論文抄録	Flunarizine, a slow-channel calcium blocker, appeared to be effective in the prophylactic treatment of common and classic migraine in 29 out- patients included in a double-blind clinical trial. After a two-month placebo period, half the patients were treated with flunarizine, 10 mg a day for up to 120 days, half with placebo. Electronystagmographic (ENG) recordings were performed at the end of the common placebo period and after two and four months of treatment, respectively. There was a significant reduction in Headache Unit Index (HUI) and Headache Unit Index Corrected (HUIC) (42% and 40.5% respectively) in the flunarizine- treated group but not in the placebo group. Analgesic intake was reduced and intensity of pain was unchanged in both groups throughout the trial. ENG data were not significantly affected by flunarizine treatment
文献 PubMed－ID	PM:4016930
エビデンスレベル	Ib
文献タイトル (日本語)	片頭痛での脳波変化に与えるフルナリジンの影響
目的	片頭痛におけるフルナリジンの予防効果の検討、脳波への影響
研究デザイン	ランダム化プラセボ二重盲検
研究施設	The Headache Study Center of the University of Modena
研究期間	1983年5月～1984年3月
対象患者	古典型片頭痛患者 29人（男：女=4：16）、20～65歳（平均44歳）
介入	1)ランダム化プラセボ二重盲検（flunarizine10mg 眠前/placebo） 2)１ヶ月間のrun-in後、3～4ヶ月内服
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	頭痛発作の頻度、程度、持続時間、 migraine index　(MI　=　1カ月の発作回数×月平均の発作程度)、corrected MI　(Mic=MI×月の平均発作持続時間)　を検討
結果	1)flunarizine群はプラセボ群と比して3ヵ月後の頭痛頻度と発作持続時間、程度を有意に減少させた　 2)flunarizine群はプラセボ群と比してMI、Micを有意に低下させた 3)ENGデータはflunarizineにて有意な変化なし
結論	Flunarizineは古典型片頭痛予防に効果あり.
作成者	福原葉子

4) Sorensen PS;Hansen K;Olesen J; A placebo-controlled, double-blind, 　 cross-over trial of flunarizine in common migraine . Cephalalgia 　 1986; 6(1):7-14
論文抄録	After four weeks of medication-free baseline observation, 29 patients with common migraine randomly received flunarizine (10 mg daily) or placebo for a 16-week period. After four weeks wash-out they crossed treatments for another 16 weeks; 27 patients completed the trial. Compared with placebo, flunarizine significantly reduced the frequency of migraine attacks and the derived headache indices, but the duration and severity of single attacks remained unchanged (Mann-Whitney U- test). The effect of flunarizine increased during the 16-week treatment period and during the last four weeks the number of migraine attacks reduced to 50% compared to the wash-out period. The only side-effect of flunarizine was mild daytime sedation in three patients. It is concluded that flunarizine is a valuable new prophylactic agent for common migraine
文献 PubMed－ID	PM:3516409
エビデンスレベル	Ib
文献タイトル (日本語)	普通型片頭痛におけるフルナリジンのプラセボ対象クロスオーバー二重盲検
研究デザイン	ランダム化クロスオーバープラセボ二重盲検
研究施設	The Copenhagen Acute Headache Clinic, Rigshospitalet, Copenhagen .
対象患者	普通型片頭痛患者 29例（男：女=6：23）、18～65歳（平均40歳）
介入	1)ランダム化クロスオーバープラセボ二重盲検( flunarizine10mg 眠前/placebo） 2)4週間のrun-in後、4週間のwashout期をはさみ16週間ずつ内服しクロスオーバー
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	4週間毎の発作頻度、程度、持続時間、鎮痛剤使用量、Migraine index(MI=（発作持続時間ｘ程度）の和)を検討
結果	1)flunarizine群はプラセボ群と比して頭痛頻度と発作持続時間、MI、鎮痛剤使用量を有意に減少させた 2)上記の結果は内服4週間目でもっとも顕著であった 3)発作程度に変化はみられなかった 4)baselineの発作頻度が高いほど、効果が高かった副作用眠気（ flunarizine群3例、placebo群1例）
結論	Flunarizineは片頭痛予防に効果あり.
作成者	福原葉子

5) Thomas M, Behari M, Ahuja GK. Flunarizine in migraine prophylaxis: 　 an Indian trial. Headache 1991; 31: 613-615
論文抄録	Flunarizine, a calcium channel blocker is considered useful in migraine prophylaxis. We report the first Indian trial with this drug. Fifteen patients with migraine were studied in a 6 months double-blind, placebo-controlled crossover trial. Flunarizine was superior to placebo in reducing the severity and duration of the individual attacks though there was no statistically significant effect on frequency of migraine attacks. The side effects most frequently caused by flunarizine were weight gain and daytime sleepiness.
文献 PubMed－ID	PM:1774179
エビデンスレベル	Ib
文献タイトル (日本語)	片頭痛予防におけるフルナリジン：インドでの試験
目的	フルナリジンの片頭痛予防効果の検討
研究デザイン	ランダム化クロスオーバープラセボ二重盲検
研究施設	All India Institute of Medical Sciences , Ansari Nagar, New Delhi
研究期間	1988年7月～1989年8月
対象患者	15例のインド人普通型片頭痛患者（男：女=2：13） 20～43歳（平均30.46歳）
介入	ランダム化クロスオーバープラセボ二重盲検 flunarizine10mg 眠前/placebo 2週間のwashout期をはさみ、12週間ずつ内服しクロスオーバー
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	Headache Unit Index(HUI=発作回数/期間中の日数)、 Corrected Headache Unit Index(HUIc=発作程度x持続時間/期間中の日数)、 Headache Index(HI=発作回数x発作程度/期間中の日数)、 Relief Medication Index(RMI=鎮痛剤使用回数x強さ/期間中の日数)を検討
結果	flunarizine群はプラセボ群と比して,片頭痛発作の重症度と持続時間を有意に減少させたが，片頭痛の発作回数は減少傾向はあるものの有意差は認めなかった．主要な有害事象は体重増加と日中の眠気であった．
結論	フルナリジンは片頭痛の程度、持続時間を減少させる傾向が見られたが、片頭痛発作の頻度はプラセボと比して明らかな統計学的有意差は認めなかった．
コメント	少数例のクロスオーバー試験．明確な有意差にならなかったのは例数が少ない影響も考慮する必要がある．研究デザイン，手法は比較的良質と思われる．
作成者	福原葉子 /竹島多賀夫

6) Mendenopoulos G, Manafi T, Logothetis I, et al. Flunarizine in the 　 prevention of classical migraine: a placebo- controlled evaluation. 　 Cephalalgia 1985; 5: 31 -37
論文抄録	Pharmacological data and early clinical experience have suggested that the calcium entry blocker flunarizine may be a valuable gain in the prophylaxis of migraine. This was supported by a study in 20 patients with classical migraine who were, after a drug free run-in phase, orally treated with either placebo or flunarizine (10 mg at night) for 3 to 4 months. Flunarizine significantly reduced the frequency, duration and severity of the migraine attacks. A corrected migraine index, based on these 3 variables was reduced by 82% in the drug group but increased by 66% in the control patients. Only 1 patient did not clearly benefit from flunarizine. In some cases flunarizine should be administered for at least 4 months before judging its efficacy. No side- effects occurred
文献 PubMed－ID	PM:3886152
エビデンスレベル	Ib
雑誌名 ,出版年巻: 頁	Cephalalgia 1985; 5: 31 -37
目的	フルナリジンの古典型片頭痛予防効果の検討
研究デザイン	ランダム化プラセボ二重盲検
研究施設	Neurological and Psychiatric Department , Aristotelio University , Thessaloniki , Greece ;
研究期間	不明（記載なし）
対象患者	古典型片頭痛患者 20例（男：女=4：16） 20～65歳（平均44歳） F群9例，P群11例
介入	ランダム化プラセボ二重盲検（ flunarizine10mg 眠前/placebo）１ヶ月間の run-in後、3～4ヶ月内服頭痛発作時には，鎮痛薬またはエルゴタミンの使用可．
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	頭痛発作の頻度、程度、持続時間、 migraine index(MI=1ヶ月の発作回数×月平均の発作程度)、corrected MI　(Mic=MI×月の平均発作持続時間)を日記から検討
結果	1)flunarizine群はプラセボ群と比して3ヵ月後の頭痛頻度と発作持続時間、程度を有意に減少させた 2)flunarizine群はプラセボ群と比してMI、Micを有意に低下させた３） 20例に副作用はなかった．体重は治療前後で有意な変化はなかた．
結論	フルナリジンは古典型片頭痛予防効果あり
作成者	福原葉子 /竹島多賀夫

7) Frenken CW, Nuijten ST. Flunarizine, a new preventive approach to 　 migraine. A double-blind comparison with placebo. Clin Neurol 　 Neurosurg 1984; 86: 17-20
論文抄録	Seventeen patients with common or classic migraine were prophylactically treated with 10 mg flunarizine daily, whereas 18 patients received a placebo during a 12-week randomized double-blind study. In the gross flunarizine was significantly superior to the placebo. Only 3 patients felt that flunarizine had been useless and the investigator also guessed the medication code correctly in all but these 3 cases. After a 1-month starting period the difference between flunarizine and placebo in reducing the frequency of the migraine attacks became statistically significant in favour of flunarizine. The mean monthly number of attacks was respectively 3.3 and 3.8 before the study and 1.4 and 3.2 during the study. The limited scale of the trial precluded a judgment as to whether one type of migraine would respond better to flunarizine than the other. Side-effects were negligible, weight gain being secondary to the therapeutic effect rather than an untoward consequence of treatment
文献 PubMed－ID	PM:6325065
エビデンスレベル	Ib
文献タイトル (日本語)	フルナリジン、片頭痛の新しい予防的アプローチ：プラセボ二重盲検比較
目的	フルナリジンの片頭痛予防効果の検討
研究デザイン	ランダム化プラセボ二重盲検
研究施設	Nitherland,　エリザベス病院神経内科
研究期間	不明（記載なし）
対象患者	片頭痛患者 35例（男：女=6：29、古典型14例、普通型21例）, 20～51歳
介入	1)ランダム化プラセボ二重盲検（flunarizine10mg 眠前/placebo） 2）12週間内服
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	頭痛発作の頻度、自覚的な総合薬効評価を検討
結果	1)flunarizine群はプラセボ群と比して4週目から有意に頻度を低下させた 2)flunarizine群はプラセボ群と比して患者の自覚的薬効評価が高かった 3)副作用は両群で有意差なし副作用 flunarizine群で　12例（眠気7例、体重増加3例、その他2例） placebo群　8例（眠気3例、消化器症状4例、その他1例）
結論	フルナリジンは、プラセボと比して有意に片頭痛の頻度を下げ、片頭痛予防効果を示した．
コメント	丁寧に行われた小規模 RCTで，統計処理も適切．エビデンスとしては良質である．フルナリジンの体重増加は，治療効果による2次的影響とコメントしている（現在は，薬剤の副作用と考えれらている）
作成者	福原葉子・竹島多賀夫

9) 後藤文男 (慶応義塾大学神経内科), 田代邦雄, 沓沢尚之, 他. KB-2796( 塩酸ロメリジン ) の片頭痛に対する臨床評価　後期第 II 相臨床試験 . 臨床評価 (0300-3051)23巻1号 Page13-37(1995.06)
文献 PubMed － ID	医中誌 1996019434
エビデンスレベル	Ib
目的	片頭痛患者における塩酸ロメリジンの頭痛予防効果の検討．
研究デザイン	ランダム化プラセボ二重盲検
研究施設	全国 53 施設
研究期間	H2 年 9 月～ H4 年 4 月
対象患者	月２回以上発作を有する片頭痛患者　 146例
介入	KB-2796 の 20mg/ 日 (KBH) 群 ,10mg/ 日 (KBL) 群及びプラセボ (P) 群の二重盲検法
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	頭痛発作の重症度，頭痛の改善度，全般改善度，安全度，有用度を臨床評価統計：ノンパラメトリック検定（χ二乗検定， U-検定）
結果	1) 最終全般症善度の「改善以上」の改善率は KBH 群 67%, KBL 群 64%, P 群 33% であり , 実薬群は P 群と比較して有意に優れていたが , 実薬両群間での有意差はなかった . 2) 安全度では「全く副作用なし」は KBH 群 89%, KBL 群 93%, P 群 89% で 3 群間に有意差はなかった . 3) 有用度では「有用以上」の有用率は KBH 群 71%, KBL 群 62%, P 群 36% で , 実薬群は P 群と比べて有意に優れていたが , 実薬両群間での有意差はなかった .
結論	KB-2796 20mg/ 日及び 10mg/ 日は片頭痛治療薬として有用な薬剤であることが明確となり , 至適臨床用量は 10mg/ 日と判断された
コメント	本邦で実施された他施設の RCT.　評価基準が本邦独特の改善度などが使用されているが，本邦における主要な頭痛診療施設におえける検討であり，信頼できる試験である．
作成者	福原葉子 /竹島多賀夫

10) Solomon GD, Steel JG, Spaccavento LJ. Verapamil prophylaxis of migraine. A double-blind, placebo-controlled study. JAMA. 1983; 250:2500-2502
論文抄録	We undertook a double-blind, placebo-controlled study to determine the effectiveness of verapamil hydrochloride for the prophylaxis of migraine. Twelve patients were given either verapamil hydrochloride, 80 mg four times daily, or placebo in random order during two consecutive three-month periods. Migraine frequency, severity, and duration were quantified by daily logs and monthly questionnaires. Ten of the 12 patients had fewer migraines during verapamil therapy. Migraine frequency decreased from 6.7 to 3.8 migraines per patient per month, for a mean decrease of 49%. Headache unit index fell from an average of 0.61 to 0.44. We conclude that verapamil is effective in the prophylaxis of migraine and that verapamil might be considered one alternative in the development of a regimen for the prophylaxis of migraine
文献 PubMed－ID	PM:6355533
エビデンスレベル	Ib
文献タイトル (日本語)	ベラパミルによる片頭痛の予防：　二重盲検プラシーボ対照試験
目的	片頭痛予防における塩酸ベラパミルの効果を検討する
研究デザイン	二重盲検プラシーボ対照試験
研究施設	Departmenet of Internal Medicine , US Air Force Medical Center , Ohio , USA Dpt. Int Med & Neurology, Wright-State University School of Medicine, Dayton Ohaio
研究期間	記載なし
対象患者	12例，片頭痛患者
介入	塩酸ベラパミル 80mg又はプラセボ，1日4回投与．3ヶ月投与後クロスクロスオーバー．
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	日記と毎月の質問紙により片頭痛頻度、重症度と持続時間を定量評価
結果	12人例中10例でベラパミル治療期間には片頭痛発作が少なかった、片頭痛頻度は、月に 6.7回から3.8回に減少し，平均49%の減少であった．頭痛単位インデックス（ Headache unit inde）は、平均0.61から0.44に減少した．
結論	ベラパミルは片頭痛の予防に効果的である．ベラパミルが片頭痛予防療法開発のなかで， 1つの選択肢となりうるかもしれない．
コメント	少数例であるが，日記をもちいた詳細な評価がなされた盲検試験である．
備考	JAMA2502500.pdf
作成者	竹島多賀夫

11) Markley,H.G.; Cheronis,J.C.; Piepho,R.W. Verapamil in prophylactic 　 therapy of migraine. Neurology 1984;34(7):973-976.
論文抄録	We conducted a double-blind, placebo-controlled crossover study of verapamil HCl in the prophylaxis of chronic migraine headaches. Verapamil significantly reduced both headache frequency and duration with few side effects. The drug may be useful for a segment of the migraine population refractory to other prophylactic agents or for those who cannot tolerate the side effects of other drugs.
文献 PubMed－ID	PM:6539877
エビデンスレベル	Ib
文献タイトル (日本語)	片頭痛の予防療法におけるベラパミル
目的	ベラパミルの片頭痛予防効果の検討
研究デザイン	ランダム化プラセボクロスオーバー二重盲検
研究施設	Department of neurology, University of Colorado Health Sciences Center
研究期間	記載なし
対象患者	片頭痛患者 14人（男2、女12、普通型7、古典型７）
介入	ランダム化プラセボクロスオーバー二重盲検 Verapamil 240mg　分3/ placeboを8週間ずつ内服しクロスオーバー
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	週ごとの平均頭痛発作回数、持続時間、頭痛の強さ、 Weekly headache score ｛＝頭痛の強さ(5段階)×持続時間｝、 Drug consumption index (使用する薬剤によって5段階評価)を検討
結果	Weekly headache scoreは14人中12人が改善し、平均値はplacebo期　116.4、verapamil期　72.6と有意に減少した（p<0.05）. 平均頭痛回数は placebo期3.4、verapamil期　2.8と有意に減少した（p<0.05）. Drug consumption indexはplacebo期37.1、verapamil期　25.9と有意に減少した（p<0.025）. 頭痛の強さは有意な変化なし .
結論	Verapamilは片頭痛予防に効果あり、主に頭痛の頻度、持続時間を減少させた.
コメント	少数例であるが，丁寧に実施された臨床 RCT． Follow-upとして，verapamilをさら増量し640mg/日（分4）の使用が記載されている．
作成者	福原葉子 /竹島多賀夫

12) Smith R, Schwartz A. Diltiazem prophylaxis in refractory migraine. 　 N Engl J Med 1984; 310(20):1327-1328.
文献 PubMed－ID	PM:6144044
エビデンスレベル	Ⅲ
文献タイトル (日本語)	抵抗性の片頭痛におけるジルチアゼムの予防効果
目的	refractory migraineにおけるdiltiazemの予防効果を検討
研究デザイン	オープン試験
研究施設	University of Cincinnati Collage of Medicine
研究期間	記載なし
対象患者	nadorol8週間投与(40 to 160 mg/day)をうけたが予防効果の見られなかったrefractory migraine(長い病歴の片頭痛で頻回の重度発作)の患者9人（古典型2、普通型7）
介入	オープン試験 diltiazem　240 to 360mg/日を8週間内服.
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	4週目,　8週目でheadache　score（intensityを0-4の5段階、朝昼夜で記録）を測定し1日平均値を算出し、Nadorol内服4週目、8週目と比較.
結果	Nadorolでは内服4週目と8週目の間に有意差なし. Nadorol4週目とdiltiazem4週目の間に有意差なし. Diltiazem4週目と8週目では後者が有意にMean headache score減少（2.32to1.93, p<0.01） Nadorol8週目とdiltiazem8週目では後者が有意にmean headache score減少（2.33to1.93，p<0.01）
結論	Diltiazemは8週間の治療で片頭痛予防効果を示した.
コメント	オープン試験であるが注意深く行われた試験．
作成者	福原葉子 /竹島多賀夫

13) Stewart DJ, Gelston A, Hakim A. Effect of prophylactic 　 administration of nimodipine in patients with migraine . Headache 　 1988; 28(4):260-262.
論文抄録	The prophylactic effect of nimodipine in the treatment of migraine headache was assessed in a prospective, placebo-controlled, double-blind trial. Twenty-six patients were studied during a 3-month experimental period (placebo vs nimodipine) following a 1-month period during which all patients received placebo. Results were tabulated using a "headache index". A trend in favour of a beneficial nimodipine effect on the headache index was demonstrated which achieved statistical significance during one month of the follow-up period. A similar trend with respect to the overall number of headaches was demonstrated and achieved statistical significance during two months of the follow-up period. We conclude that nimodipine is a potentially useful agent in the prophylaxis of migraine headache.
文献 PubMed－ID	PM:3170182
エビデンスレベル	Ib
文献タイトル (日本語)	片頭痛患者におけるニモジピンの予防投与効果
目的	片頭痛の予防でニモジピンの有効性を検討すること
研究デザイン	ランダム化プラセボ対象二重盲検
研究施設	Royal Victoria Hospital and Montreal Neurological Institute. Montreal , Quebec
研究期間	不明
対象患者	26人の片頭痛患者（普通型24名，古典型2名） 18-65歳発作頻度 2-10回/月
介入	観察期間は計 16週間. ランイン期間：プラセボ 3T　分3　4週間. その後，治療群はニモジピン 40㎎×3/日を12週間内服，プラセボ群は引き続きプラセボ３T 分3を12週間内服. フォローアップとして 4週ごとに頭痛日記提出.
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	headache index（HI）を算出｛頭痛強度（ 1-3段階）×持続時間（時間）｝ T検定を用いて各月のHI，頭痛頻度を両群間で比較した.
結果	26人中24人が普通型片頭痛，2名が古典型片頭痛. 内服コンプライアンスは 93％. 内服２ヶ月目で，プラセボ群に対しニモジピン群で有意に HIが減少した（ニモジピン群 68.4 ± 60.9 ，プラセボ群　136.5 ± 94.4， p<0.05.）. 頭痛頻度は内服 2ヶ月目，3ヶ月目でプラセボ群に対しニモジピン群で有意に減少した.　（2ヶ月目：ニモジピン群 3.00 ± 1.58 /月，プラセボ群　6.38 ± 3.97/月，3ヶ月目：ニモジピン群 3.46 ± 2.96/月，プラセボ群 6.30 ± 3.17/月. p<0.05.）副作用：ニモジピン群で筋肉痛 2名，脱力，発汗，動悸がニモジピン群1名，プラセボ群1名で見られたが副作用によるドロップアウトはなし.
結論	ニモジピンは、臨床的に有意な片頭痛予防効果がある
作成者	福原葉子

14) Havanka-Kanniainen H, Hokkanen E, Myllyla VV. Efficacy of 　 nimodipine in the prophylaxis of migraine. Cephalalgia 1985; 5(1):39- 　 43.
論文抄録	The efficacy of nimodipine in the prophylaxis of migraine was assessed in a double-blind, placebo-controlled, cross-over study carried out on 33 patients, 20 of whom suffered from classic and 13 from common migraine. Four patients dropped out, but not as a result of the side effects of the drug. The duration of drug treatment was 8 weeks. The dosage used was 30 mg four times daily. Nimodipine proved to be better than placebo, the number of migraine attacks and severity of headache showing a significant reduction. The drug was well tolerated and no marked side effects were noted. The results suggest that nimodipine is a useful new prophylactic drug for migraine, but further studies are needed before its final value can be evaluated.
文献 PubMed－ID	PM:3886153
エビデンスレベル	Ib
文献タイトル (日本語)	片頭痛予防におけるニモジピンの効果
目的	ニモジピンの片頭痛予防効果の検討
研究デザイン	ランダム化クロスオーバープラセボ二重盲検
研究施設	Out-patient Department of Neurology, Oulu University Central Hospital , Finland
研究期間	不明（記載なし）
対象患者	片頭痛患者 33例（男：女=5：28、古典型20例、普通型13例） 19～48歳（平均33歳）
介入	1)ランダム化クロスオーバープラセボ二重盲検（nimodipine 120mg 分4　or　placebo）　 2)最低4週間のdrug-freeのrun-in期後、各8週間ずつnimodipineまたはplaceboをクロスオーバーで内服
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	平均発作回数、頭痛持続時間、 Headache index(HI=頭痛持続時間x程度)、鎮痛剤使用回数、予兆持続時間、随伴症状出現頻度について検討
結果	1)nimodipine期ではplacebo期に比して平均発作回数、予兆持続時間、HI、鎮痛剤使用回数で有意に低下がみられた 2)nimodipine期とplacebo期で、頭痛持続時間、随伴症状出現頻度に有意差なし
結論	nimodipineは片頭痛予防に有効
コメント	小規模な RCT．良質な研究と考えられる．
作成者	福原葉子 /竹島多賀夫

15) Gelmers HJ. Nimodipine, a new calcium antagonist, in the 　 prophylactic treatment of migraine. Headache 1983; 23(3):106-109.
論文抄録	The prophylactic effect of the calcium antagonist nimodipine was assessed in a double-blind placebo controlled parallel design study in 60 patients. After a drug-free interval of two weeks, placebo or nimodipine were given for 13 weeks each. The dose of nimodipine was 40 mg t.i.d. Ten patients (eight on placebo, two on nimodipine) withdrew because of therapeutic failure. In the 50 patients who completed the trial there was a significant beneficial effect in the nimodipine treated group, with regard to number of migraine attacks and duration during the last two months of treatment. Side effects were negligible.
文献 PubMed－ID	PM:6347970
エビデンスレベル	Ib
文献タイトル (日本語)	ニモジピン、片頭痛予防療法における新しい Ca拮抗薬
目的	ニモジピンの片頭痛予防効果の検討
研究デザイン	ランダム化プラセボ二重盲検
研究施設	Department of Neurology, Pr. Irene Ziekenhuis, 7607 PW Almelo , The Netherlands .
対象患者	片頭痛患者 60例，うち 50例が試験完了（男：女=19：31、古典型12例、普通型38例）平均30±9歳
介入	1)ランダム化プラセボ二重盲検（nimodipine 120mg 分3　or　placebo）　 nimodipine群：　30例、placebo群　30例 2)2週間のdrug-freeのrun-in期後、13週間内服
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	平均発作回数、頭痛持続時間、 Headache index(HI=頭痛持続時間x程度)、鎮痛剤使用回数、予兆持続時間、随伴症状出現頻度について検討
結果	1）10例が治療効果不十分のため脱落，脱落例のうち，8例はプラセボ，2例がニモジピン群． 2)nimodipine期（n=28）ではplacebo期(n=22)に比して平均発作回数、予兆持続時間、HI、鎮痛剤使用回数で有意に低下がみられた 3)nimodipine期とplacebo期で、頭痛持続時間、随伴症状出現頻度に有意差なし
結論	nimodipineは片頭痛予防に有効
コメント	良質な RCT．
作成者	福原葉子 /竹島多賀夫

16) Migraine-Nimodipine European Study Group (MINES). uropean 　 multicenter trial of nimodipine in the prophylaxis of classic migraine 　 (migraine with aura). uropean multicenter trial of nimodipine in the 　 prophylaxis of classic migraine (migraine with aura).
論文抄録	This double-blind, randomized study of the Nimodipine 40 mg t.i.d. vs placebo in the prophylaxis of classic migraine (migraine with aura) included 89 patients. Required migraine frequency was 2-8 migraine days/4 weeks and at least two of the attacks within the last 6 months had to be with aura. The study was carried out at 11 European centers. After a 4 week run-in period, patients were randomly allocated to nimodipine or placebo for 12 weeks (parallel groups). There were 7 drop- outs, 3 on Nimodipine, and 4 on placebo. A gradual and very marked improvement was seen both with Nimodipine and placebo amounting to between 60 and 90 per cent during the last 4 weeks. Statistical analysis on all included patients (intention to treat) revealed no difference between Nimodipine and placebo for migraine days or migraine index. In patients 'valid for analysis of efficacy' there were also no significant difference. Due to a very marked placebo effect and use of the parallel groups design, the present trial is relatively weak despite a fairly large sample size. It cannot rule out the possibility of an important effect of Nimodipine in classic migraine with a high degree of certainty.
文献 PubMed－ID	PM:2693406
エビデンスレベル	Ib
雑誌名 ,出版年巻: 頁	Headache 1989; 29(10):639-642.
目的	Nimodipineの古典型片頭痛予防効果の検討
研究デザイン	ランダム化プラセボ二重盲検
研究施設	Migraine-Nimodipine European Study Group (MINES)に所属する 9つのヨーロッパ諸国（オランダ、フランス、デンマーク、イギリス、スイス、ノルウェー、イタリア、フィンランド、ドイツ）の11神経内科部門
研究期間	不明（記載なし）
対象患者	前兆のある片頭痛患者 82名
介入	ランダム化プラセボ二重盲検（ Nimodipine 120mg 分3/placebo） 4週間のrun-in後、12週間内服
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	頭痛発作日数、 migraine index （発作日数 x 4週ごとの重症度）をメインパラメータとして検討．
結果	頭痛発作日数は、 nimodipine群でrun-in期　3.92、1-4週　2.13,　5-8週　1.89、9-12週　1.61と減少、placebo群でrun-in期　3.44、1-4週　2.14,　5-8週　1.72、9-12週　0.87と減少したが、実薬群とplacebo群間で有意差なし. Migraine indexは、nimodipine群でrun-in期　11.35、1-4週　3.24,　5-8週　2.69、9-12週　2.47と減少、placebo群でrun-in期　10.30、1-4週　3.46,　5-8週　3.08、9-12週　1.00と減少したが、実薬群とplacebo群間で有意差なし.
結論	Nimodipineの古典型片頭痛に対する予防効果は明らかでない.
コメント	placebo群、ニモジピン群ともに有効性が60～90％と高いため、nimodipineの無効度を述べるには弱い研究である.
作成者	福原葉子 /竹島多賀夫

17) Migraine-Nimodipine European Study Group (MINES) . European 　 multicenter trial of nimodipine in the prophylaxis of common migraine 　 (migraine without aura). Headache　 29(10):633-638.
論文抄録	This double blind, randomized study of the calcium antagonist Nimodipine 40 mg t.i.d. vs placebo in the prophylaxis of common migraine (migraine without aura) included 192 patients. Patients with 2- 8 migraine days/4 weeks, age 18-60, who had no other types of recurring headaches except up to 6 interval headaches/4 weeks were included. The study was carried out at 11 European centers. After a 4 week run-in period, patients were randomly allocated to Nimodipine or placebo for 12 weeks (parallel groups). There were 19 drop-outs, 12 on Nimodipine and 7 on placebo. A gradual and marked improvement was seen both with Nimodipine and with placebo amounting to approximately 60% during the last 4 weeks. Statistical analysis on all included patients (intention to treat) revealed no difference between Nimodipine and placebo for migraine days (P = 0.69) or migraine index (p = 0.91). In patients 'valid for analysis of efficacy' there were also no significant differences. Due to a very marked placebo effect and use of the parallel groups design, the present trial was not very powerful despite the large number of patients and a satisfactory compliance. We cannot rule out that Nimodipine might have up to 30% effect on a single main outcome parameter, but the uniform lack of response in all tested parameters makes this unlikely. Therefore Nimodipine probably has only a small or no effect in common migraine (migraine without aura)
文献 PubMed－ID	PM:2693405
エビデンスレベル	Ib
文献タイトル (日本語)	普通型片頭痛（前兆のない片頭痛）予防におけるニモジピンのヨーロッパ多施設試験
目的	Nimodipineの普通型片頭痛予防効果の検討
研究デザイン	ランダム化プラセボ二重盲検
研究施設	Migraine-Nimodipine European Study Group (MINES)に所属する 9つのヨーロッパ諸国（オランダ、フランス、デンマーク、イギリス、スイス、ノルウェー、イタリア、フィンランド、ドイツ）の11神経内科部門
研究期間	記載なし
対象患者	前兆のない片頭痛患者 173名
介入	ランダム化プラセボ二重盲検（ Nimodipine 120mg 分3/placebo） 4週間のrun-in後、12週間内服
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	頭痛発作日数、 migraine index （発作日数 x 4週ごとの重症度）をメインパラメータとして検討．
結果	頭痛発作日数は、 nimodipine群でrun-in期　4.60、1-4週　3.39,　5-8週　3.43、9-12週　2.48と減少、placebo群でrun-in期　4.65、1-4週　2.94,　5-8週　2.49、9-12週　2.49と減少したが、実薬群とplacebo群間で有意差なし. (P = 0.69) Migraine indexは、nimodipine群でrun-in期　9.39、1-4週　5.35,　5-8週　5.67、9-12週　3.29と減少、placebo群でrun-in期　8.55、1-4週　4.87　5-8週　3.40、9-12週　3.50と減少したが、実薬群とplacebo群間で有意差なし. (p = 0.91)
結論	Nimodipineの普通型片頭痛に対する予防効果は無いか，あっても軽微なものである.
コメント	普通型片頭痛（前兆のない片頭痛）患者を対象とした RCTで，患者の選択基準はNIH-AｄHoc分類を元にして規定しており，IHS1988基準とほぼ同様であるとの記載がある．したがって結論は診断基準の違いによる影響は大きくないであろう．本試験ではプラセボ効果が高いことが最大の問題である．
作成者	福原葉子 /竹島多賀夫

18) Ansell E, Fazzone T, Festenstein R, Johnson ES, Thavapalan M, 　 Wilkinson M et al. Nimodipine in migraine prophylaxis. Cephalalgia 　 1988; 8(4):269-272.
論文抄録	Nimodipine is a compound that is thought to block the influx of calcium through channels in vascular smooth muscle. This paper describes a double-blind parallel-group comparison of 40 mg nimodipine three times a day and placebo. Sixty-eight patients received treatment after a run-in period of 2 months, and of these, 57 completed 8 weeks or more of the trial. All but five of these completed the full 6-month trial. The nimodipine and placebo groups showed no significant differences in the frequency of attacks. severity or duration of headache, or gastrointestinal or other symptoms.
文献 PubMed－ID	PM:3064919
エビデンスレベル	Ib
文献タイトル (日本語)	片頭痛予防におけるニモジピン
目的	ニモジピンの片頭痛予防効果の検討
研究デザイン	ランダム化プラセボ二重盲検
研究施設	City of London Migraine Clinic, 22 Charterhouse Square , London
研究期間	記載なし
対象患者	片頭痛患者 57人
介入	ランダム化プラセボ二重盲検（ Nimodipine 120mg 分3/placebo）２ヶ月の run-in後、最低8週間、最高6ヶ月まで内服
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	頭痛発作ごとに頻度、程度、持続時間、 Migraine index （頭痛重症度×頭痛持続時間）＋（悪心嘔吐の重症度×嘔吐持続時間）を算出し，各月ごとに集計し検討.
結果	Nimodipine群、placebo両群で、run-in期と比して服薬期は頻度、程度、持続時間、Migraine indexは減少したが、全てのパラメータにおいて、どの時点においても両群間に有意差なし.
結論	ニモジピンの片頭痛予防効果はなし .
作成者	福原葉子 /竹島多賀夫

19) Shukla R, Garg RK, Nag D, Ahuja RC. Nifedipine in migraine and 　 tension headache: a randomised double blind crossover study. J 　 Assoc Physicians India 1995; 43(11):770-772.
論文抄録	Nifedipine was evaluated in the prophylaxis of 28 patients each of migraine and tension headache using a double blind cross over design with random allocation to drug or placebo group. The duration of the trial was 3 months with a 2 week run-in period and 2 week wash-oat period separating two treatment periods of 4 weeks each. A satisfactory response was obtained in 71.4% of migraineurs (p < 0.001) and 28.6% of patients with tension headache (p = N.S). Minor side effects were observed in 5 patients. Nifedipine is a useful agent for the management of migraine as it reduces frequency and severity of pain but the drug cannot be recommended for tension headache
文献 PubMed－ID	PM:8773038
エビデンスレベル	Ib
文献タイトル (日本語)	片頭痛と緊張型頭痛におけるニフェジピン：ランダム化クロスオーバー二重盲検
目的	ニフェジピンの片頭痛と緊張型頭痛の予防効果を検証する．
研究デザイン	ランダム化プラセボクロスオーバー二重盲検
研究施設	The Headache clinic of King George's Medical College , Lucknow
研究期間	記載なし
対象患者	片頭痛患者 28人（前兆のない片頭痛18、前兆のある片頭痛10）、緊張型頭痛28人
介入	片頭痛群、緊張型頭痛群それぞれを二群 . 2週間のrun-in後、プラセボまたはnifedipine（15㎎分3）を8週間内服.　2週間のwash-out後、クロスオーバーし8週間内服.
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	頭痛回数、持続時間、頭痛の強さ、鎮痛剤使用量、 headache index (1ヶ月の発作回数×持続時間×頭痛の強さ)を検討
結果	片頭痛患者では、頭痛回数、頭痛の強さ、鎮痛剤使用量が placebo群と比してnifedipine群で有意に減少し、71.4％の患者で頭痛回数が25％以上減少した.　緊張型頭痛患者では、 placebo群と比して、nifedipine群ではいずれの項目も有意差なし. Headache indexは片頭痛患者、緊張型頭痛患者いずれもplaceboとnifedipine群で有意差なし.
結論	Nifedipineは片頭痛患者において頭痛の頻度、程度を軽減し、片頭痛予防効果あり.　緊張型頭痛については予防効果なし.
コメント	小規模だが，比較的注意深く実施された RCT．
作成者	福原葉子 /竹島多賀夫

20) McArthur JC, Marek K, Pestronk A, McArthur J, Peroutka SJ. 　 Nifedipine in the prophylaxis of classic migraine: a crossover, 　 double- masked, placebo-controlled study of headache frequency 　 and side effects. Neurology 1989; 39(2 Pt 1):284-286.
論文抄録	Twenty-four patients with classic migraine attacks were treated with either nifedipine or placebo for up to 12 weeks. No significant differences were observed between the nifedipine (2.1 +/- 0.2) and placebo (2.3 +/- 0.2) treatment groups in the monthly frequency of headaches. However, the incidence of side effects was significantly greater (p less than 0.001) in the nifedipine (54% of patients) than in the placebo (8% of patients) treatment groups
文献 PubMed－ID	PM:2644581
エビデンスレベル	Ib
文献タイトル (日本語)	古典型片頭痛の予防におけるニフェジピン：頭痛頻度と副作用についてのクロスオーバープラセボ二重盲検
目的	ニフェジピンの古典型片頭痛予防効果の検討
研究デザイン	ランダム化プラセボクロスオーバー二重盲検
研究施設	Department of Neurology, Johns Hopkins Hospital , Baltimore , MD
研究期間	不明
対象患者	古典型片頭痛患者 24名
介入	ランダム化プラセボクロスオーバー二重盲検（ nifedipine　60㎎分3／placebo） 3ヶ月ずつ内服しクロスオーバー
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	1ヵ月平均頭痛頻度を検討
結果	Nifedipine群、placebo群で、３ヶ月間平均で両群に頭痛頻度の有意差なし (nifedipine 群　 2.1 ± 0.2 、 placebo 群　 2.3 ± 0.2) . 内服１～３ヶ月目いずれの時点においても両群に有意差なし . Nifedipineで有意に副作用出現例が多かった.(nifedipine群　54％、placebo群8％、p<0.001)
結論	Nifedipineは古典型片頭痛の予防効果は認めず，有意に副作用の発現頻度が高かった.
コメント	少数例であるが，注意深く実施された RCTクロスオーバー試験であり，結果は信頼できる．すなわち，ニフェジピンにはおそらく片頭痛予防効果はないと考えられる．
作成者	福原葉子 /竹島多賀夫

21) Leandri M, Rigardo S, Schizzi R, Parodi CI. Migraine treatment with 　 nicardipine. Cephalalgia 1990; 10(3):111-116.
論文抄録	A novel calcium entry blocker, nicardipine, has been tested using a dosage of 20 mg twice a day against placebo on 30 patients suffering from migraine without aura, according to a double-blind, cross-over design; overall duration of the study was four months (two with nicardipine and two with placebo). Migraine parameters such as monthly frequency, mean intensity and mean duration of attacks were monitored. Two indexes were also calculated: index A (monthly frequency x mean intensity) and index B (monthly frequency x mean intensity x mean duration). All the parameters considered and the two indexes showed a marked and significant improvement after nicardipine treatment in comparison to both placebo and pre-study scores. Detailed analysis of the cross-over results showed that improvement obtained with nicardipine lasted some time after the drug was discontinued. Nicardipine did not alter the blood and attention tests performed and caused few side effects.
文献 PubMed － ID	PM:2245455
エビデンスレベル	Ib
文献タイトル ( 日本語 )	ニカルジピンによる片頭痛治療
目的	ニカルジピンの片頭痛予防効果の検討
研究デザイン	ランダム化プラセボクロスオーバー二重盲検
研究施設	Department of Neurology, University of　Genoa, Genoa, Italy Department of Neurology,　Ospedale Galliera, Genoa; Italy;
研究期間	記載なし
対象患者	前兆のない片頭痛患者 30人
介入	ランダム化プラセボクロスオーバー二重盲検（ nicardipine 40mg　分2/ placebo） 2ヶ月run-in期間の後、ニカルジピン、プラセボ各々2ヶ月間クロスオーバーで内服. Group１(nicardipine→placebo)、Group2（placebo→nicardipine）
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	頭痛頻度、平均重症度、平均持続時間、 index A(頭痛頻度×平均持続時間)、index B（頭痛頻度×平均重症度×平均持続時間）を指標とし検討.
結果	Group１(nicardipine→placebo)では、Nicardipineは全てのパラメータをrun-in期と比して有意に改善させた.　Placebo内服終了後も、頭痛頻度と重症度,indexA、Bはrun-in期に比べ有意に低かった. Group2（placebo→nicardipine）では、run-in期とplacebo期の比較では全てのパラメータにおいて有意差なし.　nicardipine期の全てのスコアは、run-in期、placebo期両方に対し有意に改善していた.
結論	ニカルジピンは前兆のない片頭痛の予防に効果あり .
コメント	小規模の RCT・クロスオーバー試験．
作成者	福原葉子 /竹島多賀夫

1) Louis P. A ouble-blind placebo-controlled prophylactic study of 　 flunarizine (Sibelium) in migraine. Headache. 1981; 21:235-239
論文抄録	The potential prophylactic value of a daily dose of 10 mg flunarizine, a calcium antagonist with anti-vasospastic properties was studied in a 3-month double-blind placebo-controlled trial in 58 migraineurs. With an almost perfect mutual correlation, both the patients' overall appreciation of the treatment and the reduction of migraine attacks proved flunarizine to be effective (p<0.001). Half of the flunarizine-patients considered the treatment certainly beneficial in contrast to none of the placebo-patients. In 21 of the 29 flunarizine-patients the attack rate was lower than expected in 20 of the 29 controls it was not. Younger patients appeared to respond better to the treatment. Flunarizine displayed a gradually increasing effect; during the third month 83% of the treated patients were completely attack-free. The drug did not appear to influence the severity and duration of attacks, however. Treatment was very well tolerated. Flunarizine, therefore, appears to be a very suitable agent for migraine prophylaxis but it should be given for more than two months in order to obtain full effectiveness with this dosage.
文献 PubMed－ID	PM:7031016
エビデンスレベル	IIa
文献タイトル (日本語)	片頭痛におけるフルナリジン（シベリウム）のプラセボ二重盲検予防研究
目的	10mg/日のフルナリジンの片頭痛予防効果を検討
研究デザイン	二重盲検のプラセボ対照試験
研究施設	Department of Neurology, Eeuwfeestkliniek Antwerp , Belgium (Dr. P. Louis).
研究期間	3ヶ月
対象患者	58人の片頭痛患者 Flunarizine n = 29 　（ classic" migraine 5 ， "common" migraine 24 ） Placebo n = 29 　（ "classic" migraine 13 ， "common" migraine 16 ） Totaln = 58
介入	RCT
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	患者の自覚的な改善度評価 1ヶ月あたりの片頭痛発作回数片頭痛発作の時間，持続
結果	フルナリジン投与により，患者の自覚的全般改善の認識，片頭痛発作回数の減少が証明された（ p<0.001）。 29例のフルナリジン投与群患者のうちの21例で発作頻度が減少し，プラセボ群では29例中20例が発作頻度が減少しなかった．若年患者のほうが，フルナリジンに対するレスポンスがよかったフルナリジンの効果は、段階的に増強を示し，　３カ月目にはフルナリジン治療群の 83%の患者で完全に発作がなくなった．ただし，本剤投与により，片頭痛発作がおこった場合の重症度と持続期間は軽減しないようである．認容性は良好であった．
結論	フルナリジンは片頭痛予防に非常に適切な薬剤であるが．この投薬量で完全な効果を得るためには 2ヵ月以上の投薬が必要である
コメント	初期の RCT．1981年当時の研究としては，良質な2重盲検試験と考えられる．
備考	hed_2106235.pdf
作成者	竹島多賀夫

PM:6144044