㈿-4 AF

㈿−4	群発頭痛の病態はどのように理解されているか

1) Leone, M.,Lucini, V.,D'Amico, D.,Moschiano, F.,Maltempo, C.,Fraschini, 　 F.,Bussone, G. Twenty-four-hour melatonin and cortisol plasma levels 　 in relation to timing of cluster headache . Cephalalgia, 1995 15(3) ：　 224-9
論文抄録	The cyclic recurrence of cluster periods and the regular timing of headache occurrence in cluster headache (CH) induced us to study the circadian secretion of melatonin and cortisol in 12 patients with episodic CH, during a cluster period, and compare them with 7 age- and sex-matched healthy controls. Blood was sampled every 2 h for 24 h. All subjects were confined to a dark room from 22.00 to 08.00. Plasma melatonin levels were significantly reduced in CH patients (repeated measures ANOVA p < 0.03; mesor p < 0.02), and the cortisol mesor was significantly increased (p < 0.03). Amplitudes and acrophases did not differ between the groups. Individual cosinor analysis showed that 4/12 (33.3%) CH patients had no significant melatonin rhythm, and that 5/11 (45.5%) had no cortisol rhythm. Group analysis of cosinor revealed significantly rhythmicity of melatonin and cortisol secretion in both groups. In controls, the timing of melatonin and cortisol acrophase significantly correlated with each other, indicating that the biorhythm controllers for the secretion of these hormones were synchronized. Such correlation was not found in the CH patients; mesor, amplitude and acrophase of melatonin and cortisol did not correlate with duration of illness, duration of headache in course, or time since last headache attack.
文献 PubMed−ID	7553813
エビデンスレベル	㈼b
文献タイトル (日本語)	群発頭痛患者における 24時間の血漿メラトニンおよびコルチゾールの変化
目的	群発頭痛患者において 24時間の血漿メラトニンおよびコルチゾールの変化を検討し，健常人と比較する．
研究デザイン	よくデザインされた準実験的研究
研究施設	イタリアのミラノ大学
研究期間	1992年11月から1993年2月
対象患者	群発期の群発頭痛患者 12例と性･年齢を合わせた健常人7例
介入	測定 24時間前に入院し，午後10時から午前8時まで暗い部屋で過ごし，静脈カテーテルを採血１時間前に挿入し，ヘパリナイズしておき，2時間ごとに採血する．
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	血漿メラトニンとコルチゾールを RIA法で測定し，repeated measures ANOVAを用いて検討 .
結果	群発頭痛患者の血漿メラトニン値は健常者に比して，有意に低値であった（ p<0.03）．群発頭痛患者の血漿コルチゾール値は健常者に比して，有意に高値であった（ p<0.03）．
結論	群発頭痛患者ではサーカデイアンリズムに関係したメラトニンなどに変化がみられることより，サーカデイアンリズムの中枢に変化が起こっている可能性が考えられる．
コメント	サーカデイアンリズムのセンターである視床下部に群発頭痛の原因があるとする説を支持するデータと考えられる．
備考	KEY WORDS Adult Analysis of Variance Circadian Rhythm/physiology Cluster Headache/blood/physiopathology Female Human Hydrocortisone/blood Male Melatonin/blood Pain/physiopathology
作成者	荒木信夫

2) May, A.,Bahra, A.,Buchel, C.,Frackowiak, R. S.,Goadsby, P. J. 　 Hypothalamic activation in cluster headache attacks . Lancet, 1998 　 352(9124): 275-8
論文抄録	BACKGROUND: Cluster headache, one of the most severe pain syndromes in human beings, is usually described as a vascular headache. However, the striking circadian rhythmicity of this strictly half-sided pain syndrome cannot be readily explained by the vascular hypothesis. We aimed to assess changes in regional cerebral blood flow (rCBF) in patients with cluster headache. METHODS: We used positron emission tomography (PET) to assess the changes in rCBF, as an index of synaptic activity, during nitroglycerin-induced cluster headache attacks in nine patients who had chronic cluster headache. Eight patients who had cluster headache but were not in the bout acted as a control group. FINDINGS: In the acute pain state, activation was seen in the ipsilateral inferior hypothalamic grey matter, the contralateral ventroposterior thalamus, the anterior cingulate cortex, and bilaterally in the insulae. Activation in the hypothalamus was seen solely in the pain state and was not seen in patients who have cluster headache but were out of the bout. INTERPRETATION: Our findings establish central nervous system dysfunction in the region of the hypothalamus as the primum movens in the pathophysiology of cluster headache. We suggest that a radical reappraisal of this type of headache is needed and that it should in general terms, be regarded as a neurovascular headache, to give equal weight to the pathological and physiological mechanisms that are at work.
文献 PubMed−ID	9690407
文献タイトル (日本語)	群発頭痛の発作時にみられる視床下部の活性化
目的	群発頭痛の発作時にみられる脳血流の変化を検討し，どの部位が活性化されるか検討する．
研究デザイン	よくデザインされた準実験的研究
研究施設	イギリスのロンドンの National Hospital for Neurology and Neurosurgery
研究期間	1997年
対象患者	発作期の慢性型群発頭痛患者 9例と対象として非群発期の群発頭痛患者8例
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	PETにて脳血流を測定．9例の群発期の患者では，ニトログリセリン吸入にて群発頭痛を起こした際の脳血流を測定した．統計はSPM‘97を用いた．
結果	頭痛発作時に頭痛側の後部の視床下部と，対側の視床後腹側核および前帯状回，両側の島回の血流増加を認めた．非頭痛期の患者との相違点は，視床下部の血流増加であった．
結論	群発頭痛の頭痛発作時には後部の視床下部が活性化している．
コメント	群発頭痛の頭痛発作の generatorとして視床下部が注目される．
備考	KEY WORDS Adult Case-Control Studies Cerebrovascular Circulation/physiology Circadian Rhythm/physiology Cluster Headache/etiology/physiopathology/radionuclide imaging Human Hypothalamus/physiopathology/radionuclide imaging Male Nitroglycerin/diagnostic use Support, Non-U.S. Gov't Tomography, Emission-Computed Vasodilator Agents/diagnostic use
作成者	荒木信夫

3) May, A.,Ashburner, J.,Buchel, C.,McGonigle, D. J.,Friston, K. 　 J.,Frackowiak, R. S.,Goadsby, P. J. Correlation between structural and 　 functional changes in brain in an idiopathic headache syndrome . Nat 　 Med 5(7): 836-8
論文抄録	Fundamental to the concept of idiopathic or primary headache, including migraine, tension-type headache and cluster headache, is the currently accepted view that these conditions are due to abnormal brain function with completely normal brain structure. Cluster headache is one such idiopathic headache with many similarities to migraine, including normal brain structure on magnetic resonance imaging and abnormal function in the hypothalamic grey matter by positron emission tomography. Given the consistency of the positron emission tomography findings with the clinical presentation, we sought to assess whether the brains of such patients were structurally normal. We used voxel-based morphometry, an objective and automated method of analyzing changes in brain structure, to study the structure of the brains of patients with cluster headache. We found a co-localization of structural changes and changes in local brain activity with positron emission tomography in the same area of the brain in the same patients. The results indicate that the current view of the neurobiology of cluster headache requires complete revision and that this periodic headache is associated with a hitherto unrecognized brain abnormality in the hypothalamic region. We believe that voxel-based morphometry has the potential to change in the most fundamental way our concept of primary headache disorders, requiring a radical reappraisal of the tenet of structural normality.
文献 PubMed−ID	10395332
エビデンスレベル	IIb
文献タイトル (日本語)	特発性頭痛症候群における構造的変化と機能変化の関係
目的	群発頭痛患者のおける構造的変化と機能的変化の関係を検討する．
研究デザイン	よくデザインされた準実験的研究
研究施設	イギリスのロンドンの National Hospital for Neurology and Neurosurgery
研究期間	1999年
対象患者	右利きの群発頭痛患者 25例（発作期14例と非群発期11例）と右利きの健常成人29例
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	PETにて脳血流を測定した群発頭痛患者25例と健常成人29例において， MRI （ T1 強調画像）を用い、 Voxel-based morphometry にて同一患者を検討した．統計は t-testを用いた．
結果	群発頭痛患者患者では，健常者に比して後視床下部灰白質の細胞密度が高いことが明らかになった．
結論	形態学的にとらえた異常部位と， PET でとらえた機能的異常部位が一致したことは，この部位が群発頭痛の起源となっている可能性を示している．
コメント	群発頭痛の頭痛発作の generatorとして視床下部が注目される．
備考	KEY WORDS Adult Aged Brain/pathology/physiopathology/radionuclide imaging Brain Mapping Cluster Headache/pathology/physiopathology/radionuclide imaging Female Headache/pathology/physiopathology/radionuclide imaging Human Image Processing, Computer-Assisted Magnetic Resonance Imaging Male Middle Aged Migraine/pathology/physiopathology/radionuclide imaging Support, Non-U.S. Gov't Syndrome Tension Headache/pathology/physiopathology/radionuclide imaging Tomography, Emission-Computed
作成者	荒木信夫

4) Goadsby, P. J.,Edvinsson, L . Human in vivo evidence for 　 trigeminovascular activation in cluster headache. Neuropeptide changes 　 and effects of acute attacks therapies . Brain 1994 117(3): 427-434
論文抄録	Cluster headache is a rare very severe disorder that is clinically well characterized with a relatively poorly understood pathophysiology. In this study patients with episodic cluster headache fulfilling the criteria of the International Headache Society were examined during an acute spontaneous attack of headache to determine the local cranial release of neuropeptides. Blood was sampled from the external jugular vein ipsilateral to the pain before and after treatment of the attack. Samples were assayed for calcitonin gene-related peptide (CGRP), vasoactive intestinal polypeptide (VIP), substance P and neuropeptide Y. Attacks were treated with either oxygen inhalation, sumatriptan or an opiate. Thirteen patients were studied of whom 10 were male and three female. All had well-established typical attacks of cluster headache when blood was sampled. During the attacks external jugular vein blood levels of CGRP and VIP were raised while there was no change in neuropeptide Y or substance P. Calcitonin gene-related peptide levels rose to 110 +/- 7 pmol/l (normal: < 40) while VIP levels rose to 20 +/- 3 pmol/l (normal: < 7). Treatment with both oxygen and subcutaneous sumatriptan reduced the CGRP level to normal, while opiate administration did not alter the peptide levels. These data demonstrate for the first time in vivo human evidence for activation of the trigeminovascular system and the cranial parasympathetic nervous system in an acute attack of cluster headache. Furthermore, it is shown that both oxygen and sumatriptan abort the attacks and terminate activity in the trigeminovascular system.
文献 PubMed−ID	7518321
エビデンスレベル	IIb
文献タイトル (日本語)	群発頭痛における三叉神経血管の活性化のヒトでの証拠．ニューロペプチドの変化と急性期治療の効果
目的	群発頭痛において，頭痛発作時に頚静脈血中のニューロペプチドの変化がみられるかを検討．
研究デザイン	よくデザインされた準実験的研究
研究施設	オーストラリアのシドニーの The Prince Henry Hospital
研究期間	不明
対象患者	群発期の群発頭痛患者 13例
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	頚静脈血中の CGRP, VIP, Substance P, neuropeptide YをRIA法で測定．急性期の治療として酸素吸入およびスマトリプタン皮下注を用いた．統計はANOVAを用いた．
結果	群発頭痛患者の発作期には，頚静脈血中の CGRP, VIPが増加したが，Substance P, neuropeptide Yは変化しなかった．また，酸素吸入およびスマトリプタン皮下注によって，増加したCGRPのレベルを正常者のレベルまで低下した．
結論	群発頭痛発作時に三叉神経血管の活性化が生じていることが，実際の群発頭痛患者で証明された．
コメント	群発頭痛発作時に三叉神経血管の活性化が生じていることが明らかになった点で貴重な報告と考えられる．
備考	KEY WORDS Adult Calcitonin Gene-Related Peptide/metabolism Cluster Headache/metabolism/therapy Female Human Male Middle Aged Neuropeptide Y/metabolism Parasympathetic Nervous System/blood supply/metabolism Substance P/metabolism Support, Non-U.S. Gov't Trigeminal Nerve/*blood supply/metabolism
作成者	荒木信夫

5) Hardebo, J. E. How cluster headache is explained as an intracavernous 　 inflammatory process lesioning sympathetic fibers . Headache, 1994 　 34(3): 125-31
論文抄録	A large body of evidence points to an inflammatory process in the cavernous sinus and tributary veins as being primarily responsible for cluster headaches. The inflammation obliterates the venous outflow from the cavernous sinus on one side and injures the through-running sympathetic fibers to the eye, upper eye lid, forehead skin, and the intracranial internal carotid artery and its branches. The active period ends when the inflammation is suppressed and the sympathetic fibers partially or fully recover. Evidence is presented that the symptoms suggestive of an enhanced parasympathetic activity during attacks may alternatively be explained as local pain fiber activation or a stasis in the outflow from the cavernous sinus. Vasodilator agents like nitroglycerin induce an attack by enhancing the venous load on the cavernous sinus. Constriction of the proximal intracranial internal carotid artery, spontaneously induced by stressful pain activation of the perivascular sympathetic nerves, or by exogenous administration of serotonin 1D-like receptor agonists or oxygen, terminates the venous load and thus the pain and associated symptoms.
文献 PubMed−ID	8200785
エビデンスレベル	III or IV
文献タイトル (日本語)	群発頭痛の病態は交感神経に病変が及ぶ海綿体静脈洞内の炎症進展にて説明可能か．
目的	群発頭痛の病態として交感神経を含む海綿体静脈洞内の炎症を考える
研究デザイン	専門家の意見
研究施設	スウェーデンのルント大学
研究期間	不明
対象患者	群発頭痛患者（詳細は不明）
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	Orbital phlebography 統計学的検討なし
結果	海綿静洞内での血液うっ滞が生じ片側眼周囲の疼痛と随伴症状が発現する．
結論	海綿静脈洞内の内頚動脈が拡張することにより眼窩への血流が増加し、洞への還流静脈血流量が増える．一方、洞からの静脈血流出路は内頚動脈の拡張により狭くなり、その結果洞内での血液うっ滞が生じる．静脈うっ滞に伴い三叉神経痛覚線維が興奮するのであろう．
コメント	海綿静脈洞説は海綿静脈洞の特異な動静脈の構造に注目した説である．なんらかの原因により洞内の内頚動脈が拡張することにより眼窩への血流が増加し、洞への還流静脈血流量が増える．一方、洞からの静脈血流出路は内頚動脈の拡張により狭くなり、その結果洞内での血液うっ滞が生じ片側眼周囲の疼痛と随伴症状が発現する、とする説である．すなわち，海綿静脈洞部での静脈うっ滞が基本的病態であり．それに伴い三叉神経痛覚線維が興奮するのであろうとするもので，自律神経系の機能異常は 2 次的なものとされる．
備考	KEY WORDS Adrenergic Fibers/pathology Cavernous Sinus Cluster Headache/etiology Human Vasculitis/complications/pathology
作成者	荒木信夫

6) Moskowitz, M. A . Cluster headache: evidence for a pathophysiologic 　 focus in the superior pericarotid cavernous sinus plexus . Headache, 　 1988 28(9): 584-6
論文抄録	0017-8748 Journal Article Review Review, Tutoria
文献 PubMed−ID	3074069
エビデンスレベル	IV
文献タイトル (日本語)	群発頭痛：海綿静脈洞近傍の神経叢が病態整理に関係する証拠
目的	群発頭痛の病態に海綿静脈洞近傍の神経叢が関係するかを検討する
研究デザイン	専門家の意見
研究施設	アメリカのボストン Massachusetts General Hospital
研究期間	不明
対象患者	群発頭痛患者（詳細は不明）
結果	海綿静脈洞近傍には，翼口蓋神経節由来の副交感神経線維，三叉神経由来の痛覚神経線維，上頚神経節由来の交感神経線維が集合し，同部で神経興奮が同部で生じると内頚動脈の拡張が生じると考えられる．
結論	海綿静脈洞近傍では，翼口蓋神経節由来の副交感神経線維，三叉神経由来の痛覚神経線維，上頚神経節由来の交感神経線維が集合する．そのため何らかの神経興奮が同部で生じると，自律神経症に加え内頚動脈の拡張が生じると考えられる．これが群発頭痛の病態に関係する可能性がある．
コメント	海綿静脈洞近傍説は同様に海綿静脈洞に注目し，交感神経と副交感神経相互の機能異常を同部で説明しようとするものである．翼口蓋神経節由来の副交感神経線維，三叉神経由来の痛覚神経線維，上頚神経節由来の交感神経線維は海綿静脈洞で集合する．そのため群発頭痛では何らかの神経興奮が同部で生じ，自律神経症に加え，内頚動脈の拡張が生じるとする説である．
備考	Cavernous Sinus/innervation Cluster Headache/physiopathology Human Vascular Headaches/*physiopathology
作成者	荒木信夫

7) Suzuki, N.,Hardebo, J. E. Anatomical basis for a parasympathetic and 　 sensory innervation of the intracranial segment of the internal carotid 　 artery in man. Possible implication for vascular headache . J Neurol Sci, 　 1991 104(1): 19-31
論文抄録	Two ganglionic cell groups, located close together and called the internal carotid ganglion, not described before in man, were demonstrated extradurally on the ventrolateral surface of the human internal carotid artery (ICA), where the greater superficial petrosal nerve is joined by the (greater) deep petrosal nerve to form the vidian nerve. The two ganglionic cell groups have fiber connections to the ICA, and consist of 50-70 cells each. By immunohistochemistry the majority of cells in one of the groups were shown to contain vasoactive intestinal polypeptide (VIP) and choline acetyltransferase (ChAT) indicating a parasympathetic function, whereas most cells in the other group contained substance P (SP) and possibly calcitonin gene-related peptide (CGRP), transmitters in pain fibers. Lateral to the intracavernous segment of ICA 10-150 scattered or aggregated VIP- and ChAT-positive cells were found, with fiber connections to the ophthalmic nerve, the ICA, the abducent nerve and the sphenopalatine ganglion. These cells may represent aberrant parasympathetic (sphenopalatine) ganglia, here referred to as cavernous ganglion. By radioimmunoassay substantial amounts of VIP, SP and CGRP were measured in both the extradural and the intracavernous segment of the ICA. Thus, the intracranial segment of the ICA is most likely innervated by parasympathetic and pain fibers from the internal carotid ganglion, sensory fibers from the ophthalmic division of the trigeminal ganglion, and parasympathetic fibers from the sphenopalatine and/or cavernous ganglion. Clinical implications for the activation of these nerves to cause pain, dilatation and edema in this segment of the ICA during attacks of cluster headache and painful ophthalmoplegic syndromes are discussed.
文献 PubMed−ID	1717660
エビデンスレベル	III
文献タイトル (日本語)	ヒトのおける内頸動脈・頚動脈管部の副交感神経および感覚神経支配の解剖学的基礎．—血管性頭痛との関係—
目的	破裂孔部の内頚動脈と自律神経線維と痛覚神経線維の関係を検討する
研究デザイン	よくデザインされた準実験的記述研究
研究施設	スウェーデンのルント大学
研究期間	1998−1990年
対象患者	解剖例
主要評価項目とそれに用いた統計学的手法	解剖例における神経走行の詳細な検討
結果	破裂孔部には内頚動脈に副交感神経系の大浅錐体神経が接近し、動脈に纏わりつく交感神経と合わさり、翼突管神経（ Vidian 神経）となり、動脈から離れ翼口蓋神経節に至り、さらに涙腺、鼻粘膜、結膜血管に分布する．
結論	なんらかの原因により側頭骨の頚動脈管内で内頚動脈が拡張し、圧迫機転により交感神経機能を抑制すると同時に、周囲の炎症を惹起し副交感神経系を刺激し群発頭痛特有の自律神経症状を呈するものと考えられる．特に大浅錐体神経（副交感神経）が内頚神経（頸部交感神経）と内頚動脈壁上で合流する部位には副交感神経系と感覚神経系のニューロトランスミッターを含有する小神経節（内頚神経節）の存在がヒトで確認されており、群発頭痛の発症機序に関与していることが推定される
備考	KEY WORDS Adult Aged Calcitonin Gene-Related Peptide/metabolism Carotid Artery, Internal/anatomy & histology/innervation/pathology Choline O-Acetyltransferase/metabolism Female Histocytochemistry Human Male Middle Aged Neurons, Afferent/physiology Parasympathetic Nervous System/pathology/physiology Substance P/metabolism Support, Non-U.S. Gov't Tissue Fixation Vascular Headaches/pathology Vasoactive Intestinal Peptide/metabolism
作成者	荒木信夫