論文抄録

Genes for familial hemiplegic migraine (FHM) and episodic ataxia type-2 (EA-2) have been mapped to chromosome 19p13. We characterized a brain-specific P/Q-type Ca2+ channel alpha1-subunit gene, CACNL1A4, covering 300 kb with 47 exons. Sequencing of all exons and their surroundings revealed polymorphic variations, including a (CA)n-repeat (D19S1150), a (CAG)n-repeat in the 3'-UTR, and different types of deleterious mutations in FHM and EA-2. In FHM, we found four different missense mutations in conserved functional domains. One mutation has occurred on two different haplotypes in unrelated FHM families. In EA-2, we found two mutations disrupting the reading frame. Thus, FHM and EA-2 can be considered as allelic channelopathies. A similar etiology may be involved in common types of migraine.

文献 Pubmed-ID

PMID: 8898206

文献タイトル（日本語）

家族性片麻痺と周期性失調症 2型はCa2+チャネル遺伝子であるCACNA1A4の変異によって生じる

目的

家族性片麻痺性片頭痛と周期性失調症 2型の原因遺伝子を明らかにする

研究デザイン

変異スクリーニング及び機能解析

研究施設

MGC-Department of Human Genetics, Sylvius Laboratory, Leiden University , The Netherlands .

研究期間

未記載

対象患者

16名の家族性片麻痺性片頭痛患者（うち8名は19番染色体に連鎖するが、別々の家系由来。2名はイタリアの小家系由来。6名は孤発例）と4名の周期性失調症2型患者（19番染色体に連鎖する家系）。

主要評価項目とそれに用いた
統計学的手法

CACNL1A4遺伝子の47exonと隣接するintronをSSCP法とDHPLC法により変異の有無を探索

結果

家族性片麻痺性片頭痛患者において、 CACNL1A4遺伝子上に 4つの異なるミスセンス変異を、系統的に保たれている機能ドメインにおいて見出した。1つの変異に関しては無関係な２家系の異なるハプロタイプ上に認めた。周期性失調症2型においてはreading frameを損傷する２つの変異を見出した。

結論

家族性片麻痺性片頭痛と周期性失調症 2型はCa2+チャネル遺伝子であるCACNA1A4の変異によって生じ、両者はallelic diseaseである。

コメント

片頭痛発症におけるカルシウムチャネルの役割をさらに支持するものであり、片頭痛研究においても極めて重要な論文である

作成者

百瀬義雄

論文抄録

Headache attacks and autonomic dysfunctions characterize migraine, a very common, disabling disorder with a prevalence of 12% in the general population of Western countries. About 20% of individuals affected with migraine experience aura, a visual or sensory-motor neurological dysfunction that usually precedes or accompanies the headache. Although the mode of transmission is controversial, population-based and twin studies have implicated genetic factors, especially in migraine with aura. Familial hemiplegic migraine is a hereditary form of migraine characterized by aura and some hemiparesis. Here we show that mutations in the gene ATP1A2 that encodes the alpha2 subunit of the Na+/K+ pump are associated with familial hemiplegic migraine type 2 (FHM2) linked to chromosome 1q23 (OMIM 602481). Functional data indicate that the putative pathogenetic mechanism is triggered by a loss of function of a single allele of ATP1A2. This is the first report associating mutations of Na+K+ pump subunits to genetic diseases.

文献タイトル（日本語）

Na+/K+ポンプのα2サブユニットをコードするATP1A2遺伝子のハプロ不全は家族性片麻痺性片頭痛2型の発症に関与する。

目的

1番染色体に連鎖する家族性片麻痺性片頭痛の原因遺伝子を明らかにする

研究デザイン

変異スクリーニング及び機能解析

研究施設

Human Molecular Genetics Unit, Dibit-San Raffaele Scientific Institute, Via Olgettina 58, 20132 Milan , Italy .

研究期間

未記載

対象患者

イタリアの家族性片麻痺性片頭痛の大家系 (Family1)に属する22名と、同様な臨床像を呈するFamily 2の7名。

主要評価項目とそれに用いた
統計学的手法

連鎖の認められた 1q23に存在するATP1A2遺伝子の変異をDHPLCにより探索し、ダイレクトシークエンス法により確認。

結果

進化学的に保存されている配列において、 L764P、W887Rという変化を生じる変異が見つかった。この変異を導入した細胞においてウアバインに対する脆弱性が認められた。

結論

ATP1A2遺伝子は家族性片麻痺性片頭痛2型の原因遺伝子であり、ハプロ不全により発症している。

コメント

家系は 2つだが、規模が大きく、別々の変異を有していた点が解析には有利であった。この報告後も同遺伝子上の別な変異により生じる家族性片麻痺性片頭痛の家系が次々と報告されている。

作成者

百瀬義雄

論文抄録

Stroke is the third leading cause of death, and vascular dementia the second cause of dementia after Alzheimer's disease. CADASIL (for cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) causes a type of stroke and dementia whose key features include recurrent subcortical ischaemic events and vascular dementia and which is associated with diffuse white-matter abnormalities on neuroimaging. Pathological examination reveals multiple small, deep cerebral infarcts, a leukoencephalopathy, and a non-atherosclerotic, non-amyloid angiopathy involving mainly the small cerebral arteries. Severe alterations of vascular smooth-muscle cells are evident on ultrastructural analysis. We have previously mapped the mutant gene to chromosome 19. Here we report the characterization of the human Notch3 gene which we mapped to the CADASIL critical region. We have identified mutations in CADASIL patients that cause serious disruption of this gene, indicating that Notch3 could be the defective protein in CADASIL patients.

文献 Pubmed-ID

PMID: 8878478

文献タイトル（日本語）

脳卒中と認知症を生じる遺伝性成人発症の CADASILにおけるNotch3変異

目的

19p13.1-13.2にマップされたCADASILの原因遺伝子を明らかにする

研究デザイン

遺伝子マッピング

研究施設

INSERM U25, Faculte de Medecine Necker-Enfants Malades, Paris , France .

研究期間

未記載

対象患者

CADASILの臨床および神経放射線学的診断基準を満たす15家系58名

主要評価項目とそれに用いた
統計学的手法

連鎖解析により連鎖が明らかにされていた 2cMの領域においてYACとBACを用いた物理地図を作成し、変異スクリーニングを行った。

結果

CADASIL患者においてNotch3遺伝子上にアミノ酸の変化を伴う10個の変異を見出し、その変異は正常対象者には存在しないことを確認した。

結論

Notch3遺伝子はCADASILの原因遺伝子である

コメント

NOTCH3蛋白は膜貫通型蛋白であり、細胞外にシステイン残基を含む34個のEGF(epidermal growth factor)-like repeatsが存在し、受容体として細胞内外のシグナル伝達に関与している。現時点までに多くの NOTCH３ 変異が報告されているが、生じる結果はシステインが他のアミノ酸残基に置換するか、逆に他のアミノ酸残基がシステイン残基に置換するか、欠失によりシステイン残基が失われるか、のいずれかである点は興味深い。

作成者

百瀬義雄

論文抄録

Hereditary haemorrhagic telangiectasia, or Osler-Rendu-Weber (ORW) syndrome, is an autosomal dominant vascular dysplasia. So far, two loci have been demonstrated for ORW. Linkage studies established an ORW locus at chromosome 9q3; endoglin was subsequently identified as the ORW1 gene. A second locus, designated ORW2, was mapped to chromosome 12. Here we report a new 4 cM interval for ORW2 that does not overlap with any previously defined. A 1.38-Mb YAC contig spans the entire interval. It includes the activin receptor like kinase 1 gene (ACVRLK1 or ALK1), a member of the serine-threonine kinase receptor family expressed in endothelium. We report three mutations in the coding sequence of the ALK1 gene in those families which show linkage of the ORW phenotype to chromosome 12. Our data suggest a critical role for ALK1 in the control of blood vessel development or repair.

文献 Pubmed-ID

PMID: 8640225

文献タイトル（日本語）

遺伝性出血性毛細血管拡張症 2型におけるactinvin receptor-like kinase 1遺伝子の変異

目的

12番染色体に連鎖する遺伝性出血性毛細血管拡張症2型の原因遺伝子を明らかにする。

研究デザイン

連鎖解析

研究施設

Department of Genetics, Duke University Medical Center , Durham , North Carolina 27710 , USA .

研究期間

未記載

対象患者

12番染色体に連鎖する遺伝性出血性毛細血管拡張症5家系

主要評価項目とそれに用いた
統計学的手法

連鎖領域の物理地図を YACにより作成し、ダイレクトシークエンシング法により変異スクリーニングを行った。

結果

actinvin receptor-like kinase 1遺伝子上で1アミノ酸の欠落を生じる3塩基欠失と、アミノ酸の変化を伴う2つの点変異を見出し、それぞれ家系内で共分離していた。

結論

actinvin receptor-like kinase 1遺伝子は12番染色体に連鎖する遺伝性出血性毛細血管拡張症2型の原因遺伝子である。

コメント

Bergらの報告によれば、 遺伝性出血性毛細血管拡張症 2型患者の 約 18% (6/34例)に前兆を伴う片頭痛が存在するという。本遺伝子の機能解析は片頭痛発症のメカニズム解明に役立つと思われる。

作成者

百瀬義雄

論文抄録

Mitochondrial encephalomyopathies are usually divided into three distinct clinical subgroups: (1) mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS); (2) myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibres (MERRF); and (3) chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO) including Kearns-Sayre syndrome. Large deletions of human mitochondrial DNA and a transition mutation at the mitochondrial transfer RNALys gene give rise to CPEO including Kearns-Sayre syndrome and MERRF, respectively. Here we report an A-to-G transition mutation at nucleotide pair 3,243 in the dihydrouridine loop of mitochondrial tRNA(Leu)(UUR) that is specific to patients with MELAS. Because this mutation creates an ApaI restriction site, we could perform a simple molecular diagnostic test for the disease. The mutation was present in 26 out of 31 independent MELAS patients and 1 out of 29 CPEO patients, but absent in the 5 MERRF and 50 controls tested. Southern blot analysis confirmed that the mutant DNA always coexists with the wild-type DNA (heteroplasmy).

文献 Pubmed-ID

PMID: 2102678

文献タイトル（日本語）

ミトコンドリア脳筋症のサブグループである MELASは tRNA(Leu)(UUR) 遺伝子と関連している。

目的

MELASの原因遺伝子を明らかにする

研究デザイン

変異スクリーニング

研究施設

Division of Ultrastructural Research, National Center of Neurology and Psychiatry, Tokyo , Japan .

研究期間

未記載

対象患者

MELAS 31名、MERRF 5 名、CPEO 29名、正常コントロール50名

主要評価項目とそれに用いた
統計学的手法

MELAS患者においてダイレクトシークエンスを行い、3243A→Gという変異を見出した。対象患者および正常対照者においてPCR-RFLP法により同変異の存在をスクリーニングした。

結果

同変異は MELAS 31名のうち26名に存在し、MERRF 1名においても見つかったが、その他の患者、正常対照者には認められなかった。

結論

少なくとも一部の MELASにおいては tRNA(Leu)(UUR) 遺伝子上の 3243A→G変異が発症に関与している。

コメント

片頭痛は母系遺伝することが多く、ミトコンドリア遺伝子の関与が以前より疑われてきた。 MELAS(mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes)患者の80%はミトコンドリア遺伝子に存在するMTTL1(Transfer RNA, mitochondorial, leucine, 1) 遺伝子のA 3243 G変異により発症することが明らかになっている。

作成者

百瀬義雄

論文抄録

We performed a genomewide search for linkage in an extended Dutch family with hereditary vascular retinopathy associated with migraine and Raynaud phenomenon. Patients with vascular retinopathy are characterized by microangiopathy of the retina, accompanied by microaneurysms and telangiectatic capillaries. The genome search, using a high throughput capillary sequencer, revealed significant evidence of linkage to chromosome 3p21.1-p21.3 (maximum pairwise LOD score 5.25, with D3S1578). Testing of two additional families that had a similar phenotype, cerebroretinal vasculopathy, and hereditary endotheliopathy with retinopathy, nephropathy, and stroke, revealed linkage to the same chromosomal region (combined maximum LOD score 6.30, with D3S1588). Haplotype analysis of all three families defined a 3-cM candidate region between D3S1578 and D3S3564. Our study shows that three autosomal dominant vasculopathy syndromes with prominent cerebroretinal manifestations map to the same 3-cM interval on 3p21, suggesting a common locus.

文献 Pubmed-ID

PMID: 11438888

文献タイトル（日本語）

Hereditary vascular retinopathyとcerebroretinal vasculopathy、hereditary endotheliopathy with retinopathy,nephropathy, and strokeは3p21.1-p21.3の単一領域にマップされる。

目的

家族性に脳血管障害、血管性網膜症を呈する 3つのかけいについて原因遺伝子の存在する領域を探索する

研究デザイン

連鎖解析

研究施設

Departments of Human and Clinical Genetics and Neurology, Leiden University Medical Center , Leiden , The Netherlands .

研究期間

未記載

対象患者

Hereditary vascular retinopathyの1家系41名、cerebroretinal vasculopathyの1家系15名、hereditary endotheliopathy with retinopathy,nephropathy, and strokeの1家系9名

主要評価項目とそれに用いた
統計学的手法

　全ゲノムに渡る 400マーカーによりタイピングを行い、MLINKやLINKAGEによる二点解析、VITESSEによる多点解析を施行

結果

3家系の解析によりマーカーD3S1588で最大LOD値6.30の連鎖領域が得られた。

結論

これら 3つの家系は3p21の3cMの共通領域に連鎖する。

コメント

Hereditary vascular retinopathyはオランダの一家系で報告された優性遺伝性の血管性網膜症であり、22.5%の患者に片頭痛を認める。本疾患と類似の表現型を呈する2家系とともに連鎖解析を行った結果、高いLOD値を呈する連鎖領域が見つかった。原因遺伝子に関しては2005年7月の時点ではまだ報告されていない。

作成者

百瀬義雄