論文抄録

BACKGROUND: Mutations in CACNA1A, encoding a neuronal calcium channel subunit, and ATP1A2, encoding a catalytic subunit of a sodium-potassium-ATPase, have been found in some families with dominantly inherited hemiplegic migraine. OBJECTIVE: To determine the prevalence of mutations in these genes in individuals with different migraine syndromes. DESIGN: Prospective screening study. SETTING:　University outpatient neurology clinic. Subjects Probands of 19 families with　hemiplegic migraine, 7 with basilar migraine, 25 with migraine without aura, and　18 with migraine with aura, as well as 40 unaffected relatives of probands.　INTERVENTIONS: All known exons and flanking introns of CACNA1A and ATP1A2 were subjected to denaturing high-performance liquid chromatography analysis of　polymerase chain reaction-amplified genomic DNA. Exons with atypical elution　patterns were sequenced by standard techniques. MAIN OUTCOME MEASURES: Presence of mutations in CACNA1A and ATP1A2. RESULTS: A single mutation (T666M) was found in CACNA1A in a patient with hemiplegic migraine and ataxia. No other mutation was identified in either gene. The frequency of a previously reported intronic insertion in ATP1A2 was not significantly different between patients with migraine and control subjects. CONCLUSION: These 2 genes are not associated with more common migraine syndromes and are not the most common hemiplegic migraine genes.

文献 Pubmed-ID

PMID: 15210532

エビデンスレベル

V

文献タイトル（日本語）

通常の片頭痛患者には CACNA1AとATP1A2遺伝子の変異は存在しない

目的

様々な片頭痛症候群においてこれらの遺伝子変異の頻度を決定する

研究デザイン

後ろ向きコホート研究

研究施設

Department of Neurology, University of California , Los Angeles , Los Angeles , CA

対象患者

カリフォルニア大学神経内科外来患者．家族性片麻痺性片頭痛発端者 19名，脳底動脈型片頭痛7名，前兆のない頭痛25名，前兆のある頭痛19名，発端者の親類で罹患していない者40名．

主要評価項目とそれに用いた
統計学的手法

CACNA1AとATP1A2の既知のexonについてDHPLC法により変異を探索．泳動パターンが非典型的なものに関してはシークエンス法により確認．

結果

A single mutation (T666M) was found　in CACNA1A in a patient with hemiplegic migraine and ataxia. No other mutation　was identified in either gene. The frequency of a previously reported intronic　insertion in ATP1A2 was not significantly different between patients with　migraine and control subjects.

結論

These 2 genes are not associated with more common migraine syndromes and are not the most common hemiplegic migraine genes.

コメント

他の研究の多くは major mutationがあるexonしか検索していないものが多いが，本研究はすべてのexonをチェックしている．

作成者

百瀬義雄

論文抄録

Mutations in the gene CACNA1A have been known to cause familial hemiplegic　migraine (FHM); it has been suggested, based on indirect genetic studies, that　this gene may also be involved in common forms of migraine. To obtain data from　direct gene analysis to test this hypothesis, we investigated 143 patients with　common migraine, irrespective of their family history, for the presence of　mutations known to result in the FHM phenotype; the mutations V714A, R192Q,　R583Q, T666M, V1457L, and 11811L were absent in our patient sample. Furthermore,　exons 4, 16, 17, and 36 were completely screened by single-strand conformation　polymorphism (SSCP), and no other, hitherto unknown, mutations were detected.　Bearing in mind that, in particular, the T666M mutation contributes to a large　proportion of FHM linked to chromosome 19, we conclude that common migraine is　distinct from FHM in its molecular basis and, therefore, most likely also in its　pathophysiology. The possibility, however, of the existence of allelic　disorders, with mutations located in other regions of the CACNA1A gene, cannot　be ruled out. Molecular testing, therefore, is at present not a feasible option　for the diagnosis and classification of migraine.

文献 Pubmed-ID

PMID: 12705332

エビデンスレベル

V

文献タイトル（日本語）

普通型片頭痛患者において CACNA1A遺伝子の家族性片麻痺性片頭痛の既知変異は存在しない：遺伝検査に関する示唆

目的

普通のタイプの片頭痛において CACNA1A2遺伝子の変異が関与していないかを判定する

研究デザイン

後ろ向きコホート研究

研究施設

Klinik und Poliklinik fur Neurologie, Martin-Luther-Universitat
Halle-Wittenberg, Halle/Saale, Germany .

研究期間

未記載

対象患者

家族歴のあるなしに関わらず，普通のタイプの片頭痛患者 143名

主要評価項目とそれに用いた
統計学的手法

CACNA1A2遺伝子のV714A, R192Q, R583Q, T666M, V1457L, 11811L 変異のチェック，exons 4, 16, 17, and 36 はSSCP解析により変異の有無を探索した

結果

変異は検討した範囲では存在せず

結論

不通のタイプの片頭痛は家族性片麻痺性片頭痛とは異なるメカニズムにより発症する

コメント

検討した変異や exonは一部で，しかも方法としてはsensitivityにおいてやや劣るSSCPを用いている

作成者

百瀬義雄

論文抄録

The discovery of mutations in the neural calcium channel (CACNA1A) gene in　familial hemiplegic migraine (FHM), variant of migraine with aura, led to the　suggestion that this gene might be involved in familial migraine with aura　(FMA). We investigated whether the mutations in FHM are present in FMA patients,　analyzing genomic DNA by PCR, single stranded conformation polymorphism,　sequencing and restriction enzyme. No mutations were found. A known polymorphism　(5682-14C>T) was found in exon 36. These findings suggest that the mutations　found in FHM and the other known mutations of the CACNA1A gene are not the　genetic basis of FMA. Genetic alterations in FMA patients may be localized on　chromosome 19 but not in the CACNA1A exons we investigated.

文献 Pubmed-ID

PMID: 12111613

エビデンスレベル

VI

文献タイトル（日本語）

CACNA1A遺伝子は家族歴を有する前兆のある片頭痛に関与しているか？

目的

家族歴を有する前兆のある片頭痛において CACNA1A遺伝子の変異が関与しているか確認する

研究デザイン

後ろ向きコホート研究

研究施設

Department of Neuromuscular Diseases, C. Besta National Neurological Institute, Milan , Italy .

研究期間

未記載

対象患者

12家系，32名のイタリア人患者（家族歴を有する前兆のある片頭痛）．対照として40人のイタリア人正常者のDNAも使用

主要評価項目とそれに用いた
統計学的手法

CACNA1A遺伝子で変異ありの既報告があるexon（2,4,5,6,7,11,12,13,15,16,17,22,23,25,26,27,29,30,32,33,36,37）をPCR-SSCPで検索し，変異が認められた場合にはダイレクトシークエンスで確認．

結果

疾患を生じるような変異は認められなかった． Exon36に多型は認めた

結論

家族歴を有する前兆のある片頭痛において CACNA1A遺伝子の変異は関与していない

コメント

SSCPの感度は100%ではなく，すべてのexonをチェックしているわけではないが，FHM1のmajor mutationは発症にあまり関与していないことが証明された．

作成者

百瀬義雄

論文抄録

Typical migraine is a complex neurological disorder comprised of two main　subtypes: migraine with (MA) and without aura (MO). The disease etiology is　still unclear, but family studies provide strong evidence that defective genes　play an important role. Familial hemiplegic migraine (FHM) is a very rare and　severe subtype of MA. It has been proposed that FHM and MA may have a similar　genetic etiology. Therefore, genetic studies on FHM provide a useful model for　investigating the more prevalent types of typical migraine. FHM in some families　has been shown to be caused by mutations in a brain-specific P/Q-type calcium　channel alpha1 subunit gene (CACNA1A) on chromosome 19p13. There has also been a　report of a CACNA1A mutation being associated with MA in a patient from a family　with predominant FHM. We have previously demonstrated suggestive linkage of　typical migraine in a large Australian family to the FHM region on chromosome　19p13. These findings suggest that CACNA1A may also be implicated in the　etiology of typical migraine in this pedigree. To investigate this possibility,　we sequenced two patients carrying the critical susceptibility haplotype　surrounding CACNA1A. No disease-causing mutations or polymorphisms were revealed　in any of the 47 exons screened. To determine whether the CACNA1A gene was　implicated in typical migraine susceptibility in the general Caucasian　population, we also analyzed 82 independent pedigrees and a large case control　group. We did not detect any linkage or association in these groups and conclude　that if CACNA1A plays a role in typical migraine, it does not confer a major　effect on the disease.

文献 Pubmed-ID

PMID: 11803518

エビデンスレベル

VI

文献タイトル（日本語）

典型的な片頭痛における CACANA1A遺伝子の疾患感受性の検討

目的

典型的な片頭痛における CACNA1A遺伝子の関与と疾患感受性の有無を明らかにする

研究デザイン

後ろ向きコホート研究，症例対照研究

研究施設

Genomics Research Centre, School of Health Science, Griffith University, Gold　Coast, Queensland, Australia.

研究期間

未記載

対象患者

(1)19p13にリンクするオーストラリアの大家系，（２）片頭痛82家系（196名中，263名が片頭痛患者），（３）177名の片頭痛患者（前兆のある者，ない者両方を含む）と182名のコントロール

主要評価項目とそれに用いた
統計学的手法

（１）と（２）で連鎖解析とすべての exonにおけるダイレクトシークエンス，(3)で関連解析

結果

segregationは認められるが，CACNA1Aのexonに変異なし．関連解析で有意差なし

結論

検討した大家系は CACNA1A遺伝子付近に連鎖しているが，CACNA1A遺伝子が原因遺伝子ではない．通常の片頭痛においてもCACANA1A遺伝子は疾患感受性遺伝子ではない．

作成者

百瀬義雄

論文抄録

Ten patients with migraine with prolonged aura were studied for the presence of　mitochondrial DNA point mutations utilizing DNA isolated from blood and hair　samples. We analyzed for nine point mutations reported in patients with MELAS　(A3243G, C3256T, T3271C, T3291C, A5814G, T8356C, T9957C, G13513A, and A13514G)　and three secondary LHON mutations (T4216C, A4917G, and G13708A). None of the　patients tested had any of these mutations in mitochondrial DNA. However, one　patient was found to have a tRNA(Gln) A4336G mitochondrial DNA variant. From　this study it appears that migraine with prolonged aura is not an　oligosymptomatic form of MELAS and is not related to secondary LHON mutations.　The significance of the tRNA A4336G variant is unknown.

文献 Pubmed-ID

PMID:15209689

エビデンスレベル

IV

文献タイトル（日本語）

遷延する前兆のある片頭痛患者における DNA変異の研究

目的

片頭痛発症におけるミトコンドリア遺伝子変異の有無を探る

研究デザイン

後ろ向きコホート研究

研究施設

Department of Neurology, Michigan Head-Pain and Neurological Institute, Ann
Arbor 48104 , USA .

研究期間

未記載

対象患者

10名の遷延する前兆（平均180分以上）のある片頭痛患者

主要評価項目とそれに用いた
統計学的手法

MELAS(A3243G, C3256T, T3271C, T3291C, A5814G, T8356C, T9957C, G13513A, A13514G)とLHON (T4216C, A4917G, G13708A)の原因変異をPCR-RFLPにより検索

結果

検索した変異は存在しなかった．しかし， 50歳男性で前兆が5日も続いたことのある患者でA4336G変異が見つかった．

結論

遷延する前兆のある片頭痛は他の症状が乏しい MELASやLHONというわけではない．

コメント

少数例の検討だが，前兆が遷延する患者のみに注目した点は評価できる．

作成者

百瀬義雄

論文抄録

The authors searched for mitochondrial DNA (mtDNA) A3243G mutation in peripheral　blood leukocytes from female migraine patients with pure matrilinear history of　migraine along two or three generations. The current study was designed to　exclude any male transmission of the disease. The mutation was absent in all　patients. We conclude that mtDNA A3243G mutation does not contribute to the　pathogenesis of pure matrilinear multigenerational migraine with or without　aura.

文献 Pubmed-ID

PMID: 10691007

エビデンスレベル

IV

文献タイトル（日本語）

ミトコンドリア DNA, A3243GのMELAS変異は複数世代発症の女性片頭痛患者とは関連がない

目的

母が片頭痛である女性患者において A3243G変異が存在するか否かを検討する

研究デザイン

後ろ向きコホート研究

研究施設

IRCCS Neuromed, Pozzilli , Italy .

研究期間

未記載　

対象患者

母にも片頭痛のある 21名の女性患者

主要評価項目とそれに用いた
統計学的手法

21名の患者のDNAに関してPCR-RFLPによりA3243G変異を検索

結果

変異は全く認められず

結論

A3243G変異は片頭痛発症に関与していない．

作成者

百瀬義雄

論文抄録

It has been suggested that mitochondrial mutations cause migraine(-like)　symptoms. The presence of mtDNA mutations (3243, 3271, 11084, and deletions) was　investigated in three migraine subgroups (maternally transmitted migraine with　and without aura, migrainous infarction, and nonfamilial hemiplegic migraine).　No mutations were found. These mutations and deletions probably are not involved　in the migraine subgroups studied, although an investigation of other material　(e.g., muscle tissue) would have shown this with more certainty.

文献 Pubmed-ID

PMID:10099855

エビデンスレベル

IV

文献タイトル（日本語）

片頭痛のサブグループにおけるミトコンドリア変異の検索

目的

片頭痛におけるミトコンドリア変異の有無について検索する

研究デザイン

後ろ向きコホート研究

研究施設

Department of Neurology, Leiden University Medical Centre, The Netherlands .

研究期間

未記載

対象患者

前兆のある片頭痛患者 7名，前兆のない片頭痛患者9名，孤発性片麻痺性片頭痛患者10名，片頭痛性脳梗塞患者20名，健康な日本人25名（オランダ在住）のコントロール

主要評価項目とそれに用いた
統計学的手法

ミトコンドリア変異（ 3243，3271，11084と欠失）をPCR-RFLPで探索　

結果

検討した患者に変異や欠失は存在しなかった．日本人のうち 1人に11084変異が存在した．

結論

今回，検討した患者には変異が存在しなかったが，ヘテロプラスミーの問題があるので，筋組織由来の mtDNAも検討する必要がある．

コメント

11084変異はMELASの原因遺伝子として報告され，翌年に日本人の研究により多型であることが報告されたために今回検討に加えてあった．

作成者

百瀬義雄